天王寺だい脳神経外科｜エムガルティ・アジョビ・アイモビーグの治療・値段

エムガルティ・アジョビ・アイモビーグの治療成績

内服治療での予防が効かなかった人の70％が効果を実感

ひどい片頭痛の70～80％の方が頭痛の軽減、痛みの緩和を実感
60％の方が頭痛の頻度（半分以下になった）の改善、強力な痛みの緩和
10～20％の方が
頭痛が完全消失

片頭痛の新しい治療薬（エムガルティ、アジョビ、アイモビーグ）カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）

片頭痛の新しい治療薬（エムガルティ、アジョビ、アイモビーグ）カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）って何？
当院でのCGRPの受容体作動薬の導入実績
エムガルティの作用、使い方、治療成績、お値段、副作用は？
アジョビの作用、使い方、治療成績、お値段、副作用は？
アイモビーグの作用、使い方、治療成績、お値段、副作用は？
エムガルティ、アジョビ、アイモビーグの選び方、メリット、デメリットまとめ
CGRP抗体受容体作用薬、エムガルティ、アジョビ、アイモビーグが効きやすい人の特長
片麻痺性片頭痛に、エムガルティは効くのか？
当院でCGRP製剤の使用にて見えてきた事
妊婦、授乳中の患者様にCGRP製剤は使えるのか？
エムガルティ、アジョビ、アイモビーグはどれくらいの期間続けるのか？

片頭痛の新しい治療薬（エムガルティ、アジョビ、アイモビーグ）カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）って何？

CGRPは、中枢神経、心臓や血管など知覚神経の終末に存在するペプチドです。体組織への侵害刺激により末梢神経の軸索末端からCGRPが遊離され末梢血管を拡張させます。皮膚、筋、神経組織の血流調節に関与しています。この物質が片頭痛発作で大量に出る事が証明されています。

『エムガルティ・アジョビ・アイモビーグ』について動画でもご覧いただけます

［片頭痛発作でCGRPレベルが上昇する］

血管拡張作用
神経原性炎症（炎症メディエーターの産生・分泌促進作用）
疼痛伝達亢進作用（侵害受容ニューロンの直接興奮作用）

カルシトニン関連ペプチドCGRPが頭痛を起こす！？

片頭痛患者さんにCGRPを投与した試験では、9人中9人全員で頭痛が起こりました。プラセボでは1人です。

CGRPが片頭痛を起こす原因物質です。この物質の作用を無効にできれば頭痛は無くなります。

エムガルティ、アジョビ、アイモビーグは、CGRPが作用しなくなるようにするお薬です。

当院におけるCGRP関連薬の治療実績（2026年10月15日時点・院内集計）

CGRP関連薬の累計導入件数（2026年10月15日時点・院内集計）

累計導入件数（延べ）：2,794件

注射薬 1,853件：
エムガルティ（ガルカネズマブ）1,233件／アジョビ（フレマネズマブ）400件／アイモビーグ（エレヌマブ）220件
内服薬 941件：
ナルティークOD錠（リメゲパント）675件／アクイプタ錠（アトゲパント）266件

※薬剤ごとの導入件数の合計で、薬を切り替えた方は複数件として数えています。

2026年9月に片頭痛で通院された患者様は1,109名（実人数）で、そのうち557名（注射324名・内服233名）がCGRP関連薬で治療を受けています。片頭痛で通院中の方の約2人に1人（約50%）にあたります。
※2026年10月15日時点・院内集計

このような治療体制の整備にあたっては、当院院長がこれまで勤務していた富永病院において、多くの専門医の先生方

富永病院院長・日本頭痛学会代表理事であり、当院の顧問を務めていただいている竹島多賀夫先生
脳神経内科副部長菊井祥二先生
頭痛センター副センター長團野大介先生

よりご指導・ご助言を賜ったことが大きな支えとなりました。この場をお借りして、深く感謝申し上げます。

治療効果と患者満足度について: 当院でCGRP関連製剤による治療を受けておられる患者様のうち、多くの方が効果を実感されたとのご報告をいただいております。なお、海外の大規模臨床試験では、月の片頭痛日数が半分以下に減った方の割合は、エムガルティで約6割（偽薬は約4割）（※3）、アジョビで4割台後半（偽薬は約3割）（※4）、アイモビーグ70mgで約4割（偽薬は約3割弱）（※5）と報告されています。当院でも適切な適応判断と治療継続支援に努めております。

治験への取り組み: 当院では現在、経口CGRP受容体拮抗薬（いわゆるゲパント製剤）を対象とした小児の治験にも参加しています。対象となる患者様には、治験の内容や安全性について十分なご説明を行った上で、インフォームド・コンセント（説明と同意）を取得したうえで参加していただいております。

エムガルティの作用、使い方、
治療成績、お値段、副作用は？

エムガルティはCGRPに選択性と親和性を有し、くっつきます。それによりCGRPの作用を無効にしてしまいます。

※イメージ図

エムガルティの投与方法は？

エムガルティは、皮下注射になります。エムガルティは、初回に2本（ローディングドーズ※）、2ヵ月目から1ヵ月毎に1本注射します。初回のローディングドーズ投与によって、初回投与後に速やかに定常状態に到達することが期待でき、効果を注射後から実感し易くなります。その後は、月1回の皮下注射を継続します。

※ローディングドーズとは、初期において1回投与量や1日投与回数を増やすことにより、早期に目標とする血中濃度に到達させるための投与設計です。

エムガルティの適応となる人は？

国際頭痛分類を参考に十分な診療を実施し、前兆のある又は前兆のない片頭痛の発作が月に複数回以上発現している、又は慢性片頭痛であることが確認されている。
本剤の投与開始前3ヵ月以上において、1ヵ月あたりの片頭痛日数が平均4日以上である。睡眠、食生活の指導、適正体重の維持、ストレスマネジメント等の非薬物療法及び片頭痛発作の急性期治療等を既に実施している患者であり、それらの治療を適切に行っても日常生活に支障をきたしている。
本邦で既承認の片頭痛発作の発症抑制薬（プロプラノロール塩酸塩、バルプロ酸ナトリウム、ロメリジン塩酸塩等）のいずれかが、下記①～③のうちの1つ以上の理由によって使用又は継続できない。
- ①効果が十分に得られない
- ②忍容性が低い
- ③禁忌、又は副作用等の観点から安全性への強い懸念がある

上記の診断基準があります。アジョビ、アイモビーグと同じです。難しい事は考えず、片頭痛でお困りの方はご相談頂けたらと思います。頭痛があって、治療で良くならなければ使えます。

エムガルティでどれ位頭痛が減ったか？

反復性片頭痛患者を対象とした国内第Ⅱ相試験（CGAN試験）にて、エムガルティ120mg群では、1ヵ月あたりの片頭痛日数（6ヵ月間の平均）が3.6日減少しました。また、1ヵ月目から3.8日減少し、6ヵ月間効果が持続しました。

エムガルティ治療成績

平均で月の片頭痛の日数が8.6日から3.6日分減りました。その他の片頭痛予防薬で疼痛コントロールが困難な重い片頭痛の患者さんで片頭痛発作頻度が平均で半分以下に減ります。（6ヶ月目のデータです。）

片頭痛発作が50％減った人 67％
片頭痛発作が75％減った人 39％
片頭痛発作が全く無くなった人 21％

医療法人寿会富永病院頭痛センターでのエムガルティ治療成績データ

重度の頭痛で通院中の患者様152人でのケース

23％の方が、劇的に効いている、嘘のように楽、絶好調、信じられないと回答
32％の方が、かなり良い、とても調子がよい、とても楽
23％の方が、少しまし、楽になった、痛み止めでコントロールできるようになった。
22％の方が、あまり変わらない

上記のように評価しております。

エムガルティの治療費用

初回保険適応3割負担の場合	27,099円
2回目以降保険適応3割負担の場合	13,550円

当院では現在在宅自己注射での使用に限定しております。

そのため上記費用以外に一部処方箋料、自己注射指導料がかかります事ご了承ください。

エムガルティの副作用、エムガルティを使えない人

副作用
注射部位紅斑、注射部位そう痒感、注射後の痛み
使えない人
妊婦（妊活中の方はご相談ください）、18歳未満

アジョビの作用、使い方、
治療成績、お値段、副作用は？

アジョビはカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）に選択的に結合し、2つのアイソフォーム（α-及びβ-CGRP）のCGRP受容体への結合を阻害するヒト化モノクローナル抗体です。CGRPへくっついてしまいCGRPが作用しなくなる効果があります。（エムガルティと同じtypeです）

アジョビの使い方

アジョビの特長として、エムガルティと違い、最初にローディングする必要がありません。そして、3本打てば、効果が3ヶ月持続します。通院回数を減らしたいかたに最適な投与方法になります。

アジョビの特長

ヒト化型モノクローナル抗体で、中和抗体産生が比較的少ない（効果が薄れにくい）。臨床試験では3つの片頭痛注射薬で耐性がつく人が一番少なかった。
3ヶ月周期での通院が可能（1ヵ月周期にでもいつでも変更可能）

アジョビの適応となる人は？

国際頭痛分類を参考に十分な診療を実施し、前兆のある又は前兆のない片頭痛の発作が月に複数回以上発現している、又は慢性片頭痛であることが確認されている。
本剤の投与開始前3ヵ月以上において、1ヵ月あたりの片頭痛日数が平均4日以上である。睡眠、食生活の指導、適正体重の維持、ストレスマネジメント等の非薬物療法及び片頭痛発作の急性期治療等を既に実施している患者であり、それらの治療を適切に行っても日常生活に支障をきたしている。
本邦で既承認の片頭痛発作の発症抑制薬（プロプラノロール塩酸塩、バルプロ酸ナトリウム、ロメリジン塩酸塩等）のいずれかが、下記①～③のうちの1つ以上の理由によって使用又は継続できない。
- ①効果が十分に得られない
- ②忍容性が低い
- ③禁忌、又は副作用等の観点から安全性への強い懸念がある

上記のような診断基準があります。エムガルティ、アイモビーグと同じです。難しい事は考えず、片頭痛でお困りの方はご相談頂けたらと思います。頭痛があって、治療で良くならなければ使えます。

アジョビの治療効果は？

片頭痛発作が50％減った人 60％
片頭痛発作が75％減った人 40％
片頭痛発作が全く無くなった人 15〜20％

エムガルティと半減する人の人数は変わりませんが、全く無くなる人や75％頭痛が消える人の率が高いようです。効く人はより効くといった印象でしょう。

アジョビの治療費用

保険適応3割負担の場合	1本12,400円

アジョビの副作用、アジョビを使えない人

副作用
注射部位紅斑、注射部位そう痒感、注射後の痛み（当たり前ですが・・・）
使えない人
妊婦（妊活中の方はご相談ください）、18歳未満

アジョビの大規模臨床試験 PEARL study

片頭痛予防治療薬fremanezumabの臨床的有効性
片頭痛の予防的治療：欧州、前向き、観察、第4相PEARL試験の中間解析

院長山田による要約

フレマネズマブ（アジョビ）の多国籍間での使用成績調査になります。
簡単にまとめますと

PEARL試験は、fremanezumabに関するこれまでで最も大規模な前向き観察多国間試験である。
fremanezumab投与開始後、EMおよびCMの参加者は、MMD、急性片頭痛薬の使用、頭痛のピーク時の重症度、障害スコアの有意な減少を報告した。
有害事象は最小限であり、fremanezumabのRCTで観察されたものと同様であり、治療中止に至った参加者はわずか2.2％であった。

という内容です。非常に頭痛が良くなり安全性の高い製剤の証明という内容になります。
アジョビは、以前より精神疾患合併でも効く事を押している製品です。今後も何か3剤での効能の差等が出てくるか、日々勉強していきます。

背景

現在進行中のPan-European Real Life（PEARL）第4相試験では、fremanezumabのエピソード性片頭痛および慢性片頭痛予防に対する有効性と安全性を評価している。本中間解析では、500名の参加者が少なくとも6ヵ月間の治療を完了した時点から、主要評価項目、副次的評価項目、探索的評価項目を報告する。

方法

fremanezumab投与開始時に、毎日頭痛日誌をつけているエピソード性片頭痛または慢性片頭痛の成人が登録された。

主要評価項目: fremanezumab投与開始後6ヵ月間に月間の片頭痛日数が50％減少した参加者の割合。
副次評価項目: 月間の片頭痛日数、急性片頭痛薬の使用、頭痛関連障害の1～12ヵ月目におけるベースラインからの平均変化。
探索的エンドポイント: 1～12ヵ月間のベースラインからの頭痛重症度の平均変化。安全性は有害事象の報告により評価した。

結果

全体で897人が登録され、574人が有効性解析に組み入れられた（エピソード性片頭痛25.8％、慢性片頭痛74.2％）。

データが得られた参加者のうち、175/313例（55.9％）が開始後6ヵ月間に月間片頭痛日数の50％減少を達成した。1～12ヵ月目を通して、月平均片頭痛日数、急性薬物使用、障害スコア、頭痛重症度が持続的に減少した。有害事象はほとんど報告されなかった。

結論

PEARLの中間結果は、欧州数カ国の実臨床集団における片頭痛予防に対するフレマネズマブの有効性と安全性を支持するものであった。

はじめに

歴史的に、片頭痛の予防的治療は非特異性によって妨げられ、有効性の可能性が制限され、しばしば忍容性の低下やアドヒアランスの低下を招いてきた。しかし、片頭痛研究の進歩により、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）またはその受容体を標的とするモノクローナル抗体（mAb）である。

FremanezumabはCGRPリガンドを選択的に標的とするヒト化mAbであり、欧州では、月4回の片頭痛日数（MMD）を有する成人の片頭痛予防薬として、月225mgまたは四半期675mgの用量で承認されている。慢性片頭痛（CM）およびエピソード性片頭痛（EM）の患者を対象とした一連のランダム化比較試験（RCT）からなる包括的な臨床開発プログラムでは、頭痛の頻度、重症度、および持続時間の減少において、プラセボに対するフレマネズマブの優越性が証明されており、また参加者に関連したいくつかのアウトカム指標においても優越性が証明されている。

RCTは治療の有効性を裏付ける確かなデータを提供するが、現実の医療現場の複雑さを十分に把握できないことが多い。そのため、実臨床エビデンス（RWE）は、臨床上の意思決定やガイドラインの指針、保険償還政策の形成において、RCTを補完するものとしてますます重要になってきている。

規制当局もまた、医薬品開発とモニタリング、規制と評価のための意思決定におけるリアルワールドエビデンスの重要性を認識している。しかし、現在片頭痛の予防に対するfremanezumabの有効性、安全性、忍容性に関する利用可能なRWEは限られており、ほとんどの研究はレトロスペクティブであるか、1カ国または2カ国のみで実施されている。

したがって、RCTから得られたエビデンスを補完するために、フレマネズマブに関する大規模、前向き、多施設、多国にわたる実臨床試験が必要である。

Pan-European Real Life（PEARL; EUPAS35111）試験は、現在進行中の第4相試験であり、欧州の多様な集団を対象に、フレマネズマブの実臨床における有効性、安全性、忍容性を評価している。片頭痛患者1,140人を24ヶ月間追跡調査するPEARL試験は、fremanezumabの実臨床試験としてはこれまでで最大規模であり、追跡調査期間も長い。

本試験の主要目的は、月に4日以上の片頭痛日を有する慢性片頭痛（CM）またはエピソード性片頭痛（EM）の成人患者を対象に、実臨床におけるfremanezumabの有効性を評価することであり、fremanezumab初回投与後6ヶ月間にMMDが少なくとも50％減少した被験者の割合で測定する。PEARLには、複数の副次的および探索的目的も含まれており、これらは、片頭痛予防のためのfremanezumabの使用について、臨床医に確かで実用的なエビデンスを提供することを目的としている。ここでは、登録された参加者のうち500人が6ヵ月間の治療を完了した時点で実施された中間解析の結果を示す。

この解析により、主要評価項目の完全な評価が可能となり、実臨床におけるfremanezumabのデータを臨床医にタイムリーに提供することが可能となった。また、多くの参加者は、この解析の時点で12ヵ月までのデータが得られており、いくつかのアウトカムについてはそのデータも含まれている。

研究方法

PEARL試験のプロトコールは、一次エンドポイント、二次エンドポイント、探索的エンドポイントのすべてを含み、以前に発表されている。ここでは、この中間解析で使用された方法について報告する。研究の監督 PEARL試験のプロトコルは、参加したヨーロッパ11カ国（チェコ、デンマーク、フィンランド、ギリシャ、イタリア、ノルウェー、ポルトガル、スペイン、スウェーデン、スイス、英国）の独立倫理委員会／施設審査委員会（Independent Ethics Committee/Institutional Review Board）によって、現地の法律で義務付けられている通り承認されており、現地の関連するデータ保護法はすべて遵守されている。

PEARLは非介入型の前向き研究であるため、実臨床における参加者のケアを超えた研究処置は行われない。参加者は、臨床データが匿名で記録されることに同意し、研究期間中いつでも同意を撤回する権利を有する。

研究デザイン

PEARL試験は、現在進行中の24ヵ月前向き観察第4相試験であり、欧州11カ国87施設で実施されている。

本試験の目的は、欧州全域の実臨床におけるEMまたはCMの成人参加者を対象に、fremanezumab治療の有効性、安全性、忍容性を評価することである。臨床治療に関するその他の評価項目としては、予防薬および急性片頭痛薬の併用、治療のアドヒアランスと持続性、QOL、片頭痛発作の重症度と持続時間、治療の中止と再開への影響などがある。

参加者

参加資格は、CM（頭痛日数15日/月、3ヵ月以上、うち8日は片頭痛の国際頭痛分類基準を満たす）またはEM（4MMD）と診断され、fremanezumabを月225mgまたは四半期に1回675mgの皮下投与で処方された成人（18歳）である。
参加者は、日常的な疾患管理の一環として頭痛日誌を毎日つけている。
参加資格を得るためには、fremanezumab投与開始前28日間に21日間の頭痛日誌データがあり、試験期間中も頭痛日誌情報の記録を継続する意思があることが必要である。
公開されたPEARLプロトコールには、本試験の全組み入れ基準および除外基準の詳細が記載されている。PEARL試験には合計1140人が登録され、24ヵ月の観察期間にわたって追跡される。
最初の参加者は2020年8月にスクリーニングされ登録され、最後の参加者は2024年3月に試験を完了する予定である。中間解析は、300人、500人、および登録されたすべての参加者が6ヵ月の治療を完了した時点と、登録されたすべての参加者が12ヵ月の治療を完了した時点で予定されている。
最終解析は2024年末になる予定である。
本論文では、少なくとも500名の登録被験者が6ヶ月間の治療を完了した後に実施された2回目の事前計画的中間解析の解析を示し、2022年2月15日をデータカットオフとして、fremanezumabの有効性、安全性、忍容性に関するRWEを提供する。
1回目の計画的中間解析のデータは、2023年の欧州神経学会（European Academy of Neurology）で発表されており、査読付き論文としては発表されていない。

研究手順

片頭痛を有する参加者は、日常的な疾患管理の一環として頭痛日誌を毎日つけており、fremanezumab投与開始時およびPEARL試験登録時にも継続することが求められる。

頭痛の頻度、重症度、持続時間、特徴に関する情報、併用する予防的および急性片頭痛治療に関する情報は、理想的には参加者の日誌に記載される。したがって、各参加者の試験期間を通して記録・分析されたデータは、登録前に記録されたベースラインの日記と比較される。頭痛日誌には、参加者報告によるアウトカム評価（PROM）や有効な頭痛関連障害ツールも記録され、参加者の機能性やQOLに対するfremanezumab治療の効果をさらに検討することができる。

PEARL試験期間中、参加者は日常診療および疾患管理の一環として、また担当医の判断により、3カ月（15日）ごとに計9回の受診を予定している（図1）。 CGRPまたはその受容体を標的とする他のmAbから変更した参加者は、fremanezumabによる治療を開始する前に、次の投与予定日まで待つことが推奨される。

アウトカムの評価

すべての評価項目において、ベースラインデータはfremanezumab投与開始前28日間の頭痛日誌から得た。PEARL試験の主要評価項目は以下の通りである。

fremanezumab投与開始後6ヵ月間の平均MMDがベースラインから50％以上減少した参加者の割合である。

副次的有効性評価項目には、ベースラインから1、3、6、9、12ヵ月目までの平均変化量が含まれる。

MMD、急性片頭痛薬の月平均使用日数
片頭痛障害評価（MIDAS）および6項目頭痛影響テスト（HIT-6）による障害スコア

MIDAS質問票は、片頭痛に関連した障害を3ヵ月間の回想期間にわたって定量化するように設計されており、採点システムは以下のように割り当てられている。

0～5：障害はほとんどない
6～10：軽度の障害
11～20：中等度の障害
20以上：重度の障害

である。

HIT-6質問票は、1ヵ月間の片頭痛の負担を定量化するもので、以下のように採点される。

36-49：ほとんど影響なし
50-55：若干の影響
56-59：かなりの影響
60：重篤

である。

残存する発作のピーク時の頭痛重症度は探索的エンドポイントであり、試験期間中の異なる時点で11段階の数値評価スケール（NRS）で測定される。

fremanezumab治療の安全性は、臨床で報告された有害事象（AE）の記録に基づいて評価される。

統計解析

安全性データは、本試験に登録された全参加者を含む安全性解析セット（SAS）で評価される。

完全解析セット（FAS）には、主要評価項目に関する10日間の記録データがある登録されたすべての参加者が含まれる。有効性データは、参加者の日誌からのPROMおよび上記で指定されたその他の有効な頭痛関連障害ツールを用いてFASで解析される。

PEARL試験のすべての変数を記述的にまとめた。

連続変数は、実際の値とベースラインから各訪問時までの変化について記述統計で分析され、一方、カテゴリー変数については、頻度とパーセンテージが提供される。

統計解析の完全な詳細は、公表されているPEARL試験のプロトコールに記載されている。

主要目的、副次的目的、探索的目的のデータは、各時点での平均値、およびベースラインからの平均変化量で示される。

平均値はある時点における全参加者の平均値であり、ベースラインからの平均変化量は各参加者の2時点間の変化を測定したものである。したがって、平均変化の参加者数は通常、ベースラインからの変化より少なくなる。そのため、平均変化量の参加者数は、ベースラインからの変化量よりも少なくなるのが一般的である。

研究結果

試験集団

この事前に計画された中間解析のデータカットオフ時点で、897人が登録された。

イタリア（n=304）が最も多く、次いでスウェーデン（n=105）、スイス（n=100）、チェコ共和国（n=93）であった（オンライン補足表1）。

全参加者がSASに組み入れられ、574人がFASに組み入れられた。参加者はベースラインデータの欠落によりFASから除外された。

プロトコール逸脱による中止

観察期間またはベースライン期間の片頭痛日数が不十分であった、および/または日誌データがなかった（図2）。

本研究に組み入れられた集団は多様であり、実世界を反映しており、多くの参加者が併存疾患を持ち、併用薬を使用していた（表1）。

参加者の平均年齢は45.2歳、88.5％が女性、93.6％が白人、0.2％がアジア人、6.3％は人種が報告されておらず、CM（74.2％）とEM（25.8％）の比率は3対1であった。併存疾患としては、うつ病（13.8％）、不眠症（5.2％）などの精神疾患（27.2％）、筋骨格系疾患（17.4％）、消化器疾患（16.7％）が多かった。参加者の平均罹病期間は26.2年であった。2年であり、正式な診断からfremanezumab投与開始まで16.6年であった（表1）。

抗けいれん薬、β遮断薬、三環系抗てんかん薬は、EMおよびCMの参加者が以前に使用した最も一般的な3種類の片頭痛予防治療薬であり、EMでは抗けいれん薬が最も多く（参加者の76.4％）、CMではβ遮断薬が最も多かった（61.7％）。66人（11.5％）の参加者が、予防的片頭痛治療としてエレヌマブを服用したことがあった。また、2名（0.3％）がガルカネズマブを使用したことがあった（この2名はエレヌマブとガルカネズマブの両方を使用したことがある）。

過去の予防的片頭痛治療の期間と治療中止の理由が記録され、補足のセクションに掲載されている（オンライン補足図1）。

一次エンドポイント、二次エンドポイント、探索的エンドポイント

実臨床試験で予想されたように、二次エンドポイントおよび探索的エンドポイントを収集するための日記やその他のツールへの参加者の記入遵守率はRCTよりも低く、収集されたデータは登録前に日記に記入された特徴に基づいていた。その結果、カットオフ時には各エンドポイントについてすべてのデータが得られておらず、欠測データは除外されている。これは、各タイムポイントの参加者数の減少に反映されている。

回答率

合計313人の参加者が主要評価項目のデータを得た

EMが72人（23.0％）、CMが241人（77.0％）

全体として、fremanezumab投与開始後6ヵ月間にMMDが50％減少した症例は55.9％（175/313例）であった。50％の奏効率は、EMでは69.4％（50/72人）、CMでは51.9％（125/241人）であった（図3）。

MMDが50％減少した参加者の割合は、fremanezumab投与開始後1、3、6、9、12ヵ月目にも記録された。EMおよびCMの参加者の半数以上が、3〜12ヵ月目のすべての時点でMMDがベースラインから50％減少した（オンライン補足図2）。

月ごとの片頭痛日数

ベースライン時の全参加者の平均MMDは14.8であった。

fremanezumab投与開始後1ヵ月、3ヵ月、6ヵ月、9ヵ月、12ヵ月では、それぞれ8.9日、7.6日、6.7日、6.0日、6.4日に減少した。

MMDのベースラインからの変化をみると、EM群ではベースラインの10.1MMDから、1ヵ月後、3ヵ月後、6ヵ月後、9ヵ月後、12ヵ月後には、5.3、4.0、3.8、3.7、2.3に減少し、CM群ではベースラインの16.5MMDから、10.1、8.8、7.6、6.5、6.9に減少した（図4）。6ヵ月目のMMDのベースラインからの減少の平均は、全参加者で-8.0、EM参加者で-5.7、CM参加者で-8.7であった。

全参加者のベースラインからの平均減少日数は、9ヵ月目で-8.5日、12ヵ月目で-8.3日であった。

急性片頭痛薬の使用

ベースライン時の急性片頭痛薬使用日数の平均は、全参加者で1ヵ月あたり11.1日であった。

これが1ヵ月目、3ヵ月目、6ヵ月目、9ヵ月目、12ヵ月目にはそれぞれ5.3日、4.6日、4.1日、3.9日、4.3日に減少した。

EM参加者では、ベースラインの9.2日から、1ヵ月目、3ヵ月目、6ヵ月目、9ヵ月目、12ヵ月目には、4.0日、3.1日、2.9日、3.5日、1.1日に減少し、CM参加者では、ベースラインの11.9日から、5.8日、5.0日、4.4日、4.0日、4.7日に減少した。

ベースラインからの平均変化は12ヵ月目まで一貫しており、参加者全体では-5.6～-6.7日であった（図5）。

片頭痛関連障害

ベースライン時、6ヵ月目、12ヵ月目それぞれのMIDAS平均得点は、全参加者で87.2点、27.9点、27.3点であった。

EM患者では66.3点、6.0点、7.2点であった。CMでは92.5、34.5、30.8であった。

同様に、HIT-6の平均得点は、ベースライン時、6ヵ月目、12ヵ月目で、それぞれ、全参加者で66.2、56.2、55.4点、EMで66.3、52.5、47.5点、CMで66.1、57.2、56.9点であった。

MIDASスコアとHIT-6スコアのベースラインからの平均変化は、12ヵ月目まで一貫していたが、HIT-6スコアの減少は、EM群よりCM群でわずかに高かった（図6）。

頭痛のピーク

全集団において、ベースライン時に参加者が報告した頭痛発作のピーク時の頭痛重症度の平均値は、11段階の数値評価尺度（NRS）で6.1であった。

ベースライン時の平均ピーク頭痛重症度は、CMの参加者（6.3/11）がEMの参加者（5.6/11）よりわずかに高かった。

fremanezumab投与開始後、頭痛の重症度は減少し、1ヵ月目、3ヵ月目、6ヵ月目、9ヵ月目、12ヵ月目の平均スコアはそれぞれ5.2、5.1、4.7、5.0、4.9であった（オンライン補足図3）。

1ヵ月目、3ヵ月目、6ヵ月目、9ヵ月目、12ヵ月目において、NRS値はそれぞれ、CMでは6.3から5.3、5.3、5.1、5.0、5.2へ、EMでは5.6から4.9、4.6、4.0、5.0、3.5へ低下した。

ベースラインからの平均変化量は1ヵ月目に-1であり、12ヵ月目まで安定していた。

安全性

SAS試験参加者897人のうち、25.0％（n=224人）が1件のAEを経験し、17.7％（n=159人）がfremanezumab治療に関連すると治験責任医師が分類したAEを1件経験した（表2）。

参加者の3％に報告された最も一般的なAEは、注射部位紅斑（5.4％[48/897]）、注射部位そう痒症（3.3％[30/897]）、および便秘（3.1％[30/897]）であった。便秘の1例を除き、報告されたこれらの一般的なAEはすべてフレマネズマブ治療に関連するものと分類された。

薬剤関連の重篤なAEを経験した参加者は1人であった。また、参加者の2.2％がAEにより治療を中止しており、その多くは薬剤無効（n=6）、注射部位紅斑（n=5）、注射部位そう痒症（n=4）などの有害事象を挙げていた。

考察

このPEARL試験の中間解析は、500名の成人片頭痛患者による6ヶ月間のfremanezumab投与終了後に実施された。
FASには574人が参加し、主に女性で平均年齢は45.2歳であった。4分の3がCM、4分の1がEMであった。

参加者は過去に複数の片頭痛予防治療に失敗しており、片頭痛に関連した障害や精神疾患をかなり抱えていた。
fremanezumab投与開始後6ヵ月以内に、参加者はMMD、急性片頭痛薬の使用、頭痛のピーク時の重症度、障害スコアの減少を含む頭痛症状の多角的な改善を報告した。

fremanezumabの有効性、安全性、忍容性に関する初期のRWEデータは、比較的少数の参加者を対象にレトロスペクティブに収集されたものであったが、その後、より大規模なコホートを長期間登録するプロスペクティブ研究が行われるようになった。
例えば、FRIEND試験はイタリアの28の頭痛センターで実施され、CGRPを標的とする抗体の投与歴のない高頻度のEMおよびCMを有する148人の参加者において、24週目までのMMDの減少およびその他の有効性エンドポイントにおけるfremanezumabの有効性が示された。

一方、PEARL試験には欧州11カ国の多様な人口統計学的背景を持つ参加者が含まれており、年齢、国籍、民族的背景、併存疾患、併用薬などが異なる参加者から得られたfremanezumabに関する最大規模のリアルワールドデータプールが作成されている。この解析では、ほとんどの参加者が併用薬を投与されており、また多くの参加者が併存疾患を有していた。このことは、実臨床における片頭痛患者集団の複雑さを反映しており、この研究が日常診療に関連することを強調している。

片頭痛予防におけるフレマネズマブの有効性については、他の実臨床試験も実施されている。
しかし、それらはまだ査読を経た完全な論文として公開されていないため、ここで示された知見に関連した批判的な分析ができない。

この中間解析で示された知見は、フレマネズマブがプラセボに対して優位性を維持した先行RCTの有効性データを裏付けるものである。
実際、本中間解析の有効性結果は、主要評価項目および副次評価項目に関して、fremanezumabのRCTで観察された結果よりも数値的に高い。
これらの知見は、第3b相FOCUS RCTで得られたエビデンスを発展させたものである。このRCTでは、2～4クラスの片頭痛予防治療で十分な効果が得られなかった参加者において、プラセボと比較してフリーマネズマブを四半期または月1回投与した場合に、12週間の試験期間中にMMDの大きな減少が観察された。

PEARL試験に登録された多様な集団は、以前の予防治療が無効であった参加者に対して利用可能なfremanezumabのデータをさらに拡大し、臨床医の判断を強化する。
どのような治療法の選択においても、薬剤の忍容性はアドヒアランスと持続性に直接影響するため、重要な検討事項である。

実世界の患者集団の性質は多様であるため、これらの試験では、主要なRCTで観察されたものに加えて、新たなAEが同定される可能性がある。
例えば、成人CM患者を対象としたエレヌマブの52週間の観察試験では、最も一般的なAEとして便秘が報告され（参加者の 41.3％が罹患）、忍容性の欠如を理由とする治療中止の最も一般的な理由として全参加者の7.3％が便秘を報告している。エレヌマブのこの実臨床試験で報告されたAEは、エレヌマブのRCTで観察されたものよりもかなり高いものであった。
さらに、市販後のデータからエレヌマブと血圧上昇との関連が確認され、処方情報の「警告と注意」に高血圧が追加された。

過去に発表されたフレマネズマブの実臨床データからは、新たな安全性シグナルは得られておらず、今回のPEARLの中間解析でも、フレマネズマブによるAEはほとんど報告されていない。

薬剤関連の重篤な有害事象（発声障害）を経験した参加者は1人であり、有害事象により治療を中止した参加者は2.2%であった。Fremanezumabに関連した便秘は3.0%の参加者に有害事象として報告された。
これは、CGRPまたはその受容体を標的とする他のmAbの観察研究結果と比較して著しく低い。これらのPEARL試験の安全性に関する知見は、過去のfremanezumabのRCTと相違はなく、以下のことが確認された。

PEARL試験に関して認識すべきいくつかの限界がある。
第一に、参加者の頭痛日誌で報告された転帰は記録者の正確さに依存しており、ヒューマンエラーの可能性がある。
さらに、本研究は実世界での研究であるため、RCTと比較してデータの欠落率が高くなるが、これはRWE収集における固有の課題である。

その結果、6ヵ月目以降のデータ収集と比較は、サンプルサイズが薄くなる可能性があるため、慎重に解釈すべきである。
しかし、このような限界はあるものの、PEARLはfremanezumabに関する最大の前向き試験であり、参加者数もpivotal RCTよりも多い。

研究の進展に伴い、今後の中間解析および最終解析でより多くのデータが得られるようになり、より大規模で代表的な参加者集団が含まれるようになり、より確実なエビデンスが得られるようになるであろう。

結論

今回のPEARL試験の中間解析では、欧州の様々な国から集まった、これまでで最大の片頭痛患者を対象とした実臨床試験において、片頭痛予防に対するフレマネズマブの有効性と安全性が確認された。今回の知見は、RCTで得られた片頭痛予防におけるfremanezumabの使用を支持するエビデンスを補完するものである。

【2024年12月追記】

アイモビーグの作用、使い方、
治療成績、お値段、副作用は？

カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）の受容体にくっついてしまい、CGRPが作用できないようにしてしまう、唯一のお薬です。

アイモビーグの投与の仕方

単純な4週間ごとの注射です。

アイモビーグの適応となる人は？

国際頭痛分類を参考に十分な診療を実施し、前兆のある又は前兆のない片頭痛の発作が月に複数回以上発現している、又は慢性片頭痛であることが確認されている。
本剤の投与開始前3ヵ月以上において、1ヵ月あたりの片頭痛日数が平均4日以上である。睡眠、食生活の指導、適正体重の維持、ストレスマネジメント等の非薬物療法及び片頭痛発作の急性期治療等を既に実施している患者であり、それらの治療を適切に行っても日常生活に支障をきたしている。
本邦で既承認の片頭痛発作の発症抑制薬（プロプラノロール塩酸塩、バルプロ酸ナトリウム、ロメリジン塩酸塩等）のいずれかが、下記①～③のうちの1つ以上の理由によって使用又は継続できない。
- ①効果が十分に得られない
- ②忍容性が低い
- ③禁忌、又は副作用等の観点から安全性への強い懸念がある

上記のような診断基準があります。エムガルティ、アジョビと同じです。難しい事は考えず、片頭痛でお困りの方はご相談頂けたらと思います。頭痛があって、治療で良くならなければ使えます。

アイモビーグの治療成績

片頭痛発作が50％減った人 60％
片頭痛発作が75％減った人 38.5％
片頭痛発作が全く無くなった人 19.8％

効果の程度は、アジョビとあまり変わらいように思います。

アイモビーグの特長

完全ヒトモノクローナル抗体である。理論上一番耐性が付きにくい。
受容体阻害薬なので効果発現までのスピードが速いはず。（データはありませんが・・・）
片頭痛治療薬の唯一の受容体抗体
完全ヒト型モノクローナル抗体で，注射部位反応が少ない
注射シリンジがばね式で一番痛くないかも？

アイモビーグの治療費用

保険適応3割負担の場合	1本12,400円

アイモビーグの副作用、アイモビーグを使えない人

副作用
注射部位紅斑、注射部位そう痒感、注射後の痛み
使えない人
妊婦（妊活中の方はご相談ください）、18歳未満

エムガルティ、アジョビ、アイモビーグの選び方、メリット、デメリットまとめ

エムガルティを選ぶ理由

薬価は最初の導入時に他メーカーの倍の費用がかかるのがデメリット。最初に2本使うので立ち上がりの効果が一番実感し易い。
アジョビを選ぶ理由

1ヵ月投与か3ヵ月投与が選べる。忙しくて長期処方希望の人にお勧め。耐性もつきにくい。
アイモビーグを選ぶ理由
- 完全ヒトモノクローナル抗体の為、打った部分の発赤などが少ない。唯一の受容体抗体。
- たまに便秘になる人がいる。元々便秘のある人には不向きかも。下剤使えば大丈夫ですが。

CGRP抗体受容体作用薬、エムガルティ、アジョビ、アイモビーグが効きやすい人の特長

最近の市販後の研究で上記に関するデータが明らかになってきました。
下記のようなケースにおいて効きやすいというデータが出ています。また、アップデートしていきます。

左右の偏りのある頭痛
痛み止めを乱用していた人
拍動性の痛み
頭痛に嘔吐症状を伴う人
トリプタン製剤への反応が良好

CGRP製剤（エムガルティ、アジョビ、アイモビーク）が良く効く人の特徴

エムガルティが効きやすい片頭痛の人の特徴は？

エムガルティが効きやすい人の頭痛には特徴があります。

片側性の片頭痛
拍動性の痛み
頭痛に嘔吐症状を伴う人
トリプタン製剤への反応が良好

CGRPmAb レスポンダー（ドイツ）

＜ドイツの1施設　260名の検討＞（Erenumab, Galcanezumab, Fremanezumab）

	Super responder （n=29 11%）	Non-responder （n=26 10%）
片側性	93%	72%
拍動性	93%	76%
悪心	100%	88%
嘔吐	48%	18%
慢性片頭痛	48%	92%
MHD	11.4±4.5	18.1±6.8
MMD	10.6±4.7	14.1±6.4
うつ	28%	65%
MOH	28%	58%
トリプタンへの反応	90%	60%

※ スーパーレスポンダー…3Mの時点でMHDが75%以上減少した患者

※ ノンレスポンダー…CGRP関連抗体薬を変更しても3Mの時点でMHDが25%以下の減少に留まった患者

Raffaelli B et al. The Journal of Headache and Pain 2023

上記論文にてエムガルティが効きやすい人の特徴が示されています。

よくエムガルティが効果が出る人の特徴に関しては、私自身も賛成ですがノンレスポンダーに入る精神疾患（鬱など）に関しては、異議があります。日本と海外での差なのか実際当院での使用実績からしますと、鬱を併発している人は多く、良く効いている印象です。
このような論文は最近多く発表されており、論文ごとに意見が異なりうつ等、精神疾患の併発に関しては今後さらに解明することがあると考えます。

フレマネズマブ（アジョビ）が効きやすい人の特徴

若年
MOH（薬剤使用過多）に陥っている期間が短い
元々の鎮痛剤の使用日数が少ない

Fremanezumab in the prevention of high-frequency episodic and chronic migraine: a 12-week, multicenter, real-life, cohort study （the FRIEND study）

背景

フレマネズマブは、無作為化プラセボ対照試験（RCT）において、発作性または慢性片頭痛（CM）の予防に有効で、安全で、忍容性があることが実証されている。日常的な状況で非選択患者における薬効を探索し、より高い一般化可能性の結果を提供するためには、実生活の研究が必要である。
本研究では、高頻度のEM（HFEM: 8～14日/月）またはCMに罹患した個々の実生活集団におけるフレマネズマブの有効性、安全性、および忍容性を調査する。

方法

本研究は12週間の多施設前向きコホート実生活研究である。
2020年7月28日から2020年11月11日まで、イタリアの9つの頭痛センターを受診したHFEMまたはCMに罹患した連続患者全員を検討した。適格な患者には、希望に応じて、フレマネズマブ225mg/月次または675mg/四半期の皮下投与を行った。
主要試験評価項目は、ベースラインと比較した9～12週目のHFEMにおける月1回の片頭痛日数（MMD）とCM患者における月1回の頭痛日数（MHD）の変化とした。
50%,副次的評価項目には、月次鎮痛薬摂取量（MAI）、数値評価尺度（NRS）、HIT-6およびMIDASスコアの変動、ならびに75%および100%のレスポンダー率が同時に含まれていた。

結果

67例の片頭痛患者が受けていた 1回の皮下フレマネズマブ治療を検討し、安全性解析の対象としたが、53例は12週間の治療を完了し、有効性解析の対象とした。
フレマネズマブはHFEMとCMの両方に有効であり、12週目にMMD（-4.6、p < 0.05）、MHD（-9.4、p < 0.001）、MAI （-5.7、p < 0.05; -11.1、p < 0.001）、NRS （-3.1、p < 0.001; -2.5、p < 0.001）、MIDASスコア（-58.3、p < 0.05; -43.7; p < 0.001）の有意な低下を誘発した。ヒット‐6はHFEM患者でのみ有意に低下した（-18.1, p < 0.001）。CMからエピソード性片頭痛およびMOからno-MOへの寛解は患者の75%および67.7%で生じた。
50%,12週目の反応率75%と100%は、HFEMで76.5%、29.4%と9.9%、CMで58.3%、25%と0%であった。若い年齢が陽性反応予測因子（OR）として浮上した 0.91; 95% CI 0.85～0.98、p 0.013）。試験治療下で発現した有害事象はまれであり（5.7%）、軽度であった。どのような理由で、患者がフレマネズマブを中止しなかった。

結論

フレマネズマブはRCTよりも実生活でより有効であると思われる。より若い年齢が潜在的な反応予測因子として浮上する。

J Headache Pain. 2022 Apr 9;23(1):46. doi: 10.1186/s10194-022-01396-x

院長山田による要約：FRIEND STUDY

イタリアでのアジョビ（フレマネズマブ）の実際の臨床での使用患者様の治療成績の分析の論文になります。頭痛の頻度、頭痛の片側性、年齢、随伴症状等と頭痛改善率をデータ化分析した論文です。

この論文のポイントをまとめると
フレマネズマブ（アジョビ）が効きやすい人は

若年
MOH（薬剤使用過多）に陥っている期間が短い
元々の鎮痛剤の使用日数が少ない

となっております。

その後、FRIEND STUDY2も発表されており、そこでのデータは

フレマネズマブ（アジョビ）の使用によってMOH（薬物使用過多）から離脱できる人は3/4以上であった。
慢性片頭痛患者様の8割がフレマネズマブ（アジョビ）投与にて発作性片頭痛へ頭痛日数が軽減した。

片頭痛は、CGRP製剤で若い頃からしっかり治療する事が必要という良いデータと考えます。MOHの方でも多くの方が当院で治療開始し、早期（1週間以内）に効果を体感しています。実際、効きが悪い方もいますが、6か月スパンの投与で粘り強く行うことで、効果が出る事もあります。

【2024年1月追記】

「片頭痛におけるFremanezumabの実臨床における長期（48週）有効性、安全性、忍容性の評価：多施設共同前向きFRIEND3試験からの知見」

Barbanti P, et al .Neurol Ther. 2024 Mar 7. doi: 10.1007/s40120-024-00591-z

序論

片頭痛は慢性化する神経疾患であり、従来の予防薬には限界がある。カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）を標的とする薬剤の出現により、片頭痛予防が改善されている。欧州頭痛連盟のガイドラインは、抗CGRP mAbsによる治療を推奨しており、その有効性と忍容性の評価が進められている。

方法

イタリアの26の頭痛センターから、高頻度反復性片頭痛または慢性片頭痛の患者を対象に48週間の前向き多施設コホート研究を実施。参加者はフレマネズマブを月1回または四半期に1回投与され、主要評価項目として片頭痛や頭痛の日数、副次評価項目として鎮痛薬使用量、疼痛強度、HIT-6スコア、MIDASスコアなどの変化を評価した。

結果

533例が少なくとも1回のフレマネズマブ投与を受け、そのうち130例が48週間の治療を完了。主要評価項目では片頭痛および頭痛の日数が有意に減少（HFEM：-6.4日、CM：-14.5日）、副次評価項目でも有意な改善が見られた。副作用は軽度かつ一過性であり、治療中止はなかった。

ディスカッション

フレマネズマブは、片頭痛頻度、鎮痛薬使用量、疼痛強度、片頭痛障害を有意に減少させることが証明された。精神疾患や薬物乱用の合併患者でも高い有効性が見られた。実臨床での有効性と忍容性はRCTよりも高く、有害事象の発生率も低かった。

結論

フレマネズマブは、複数回の治療失敗を経験したHFEMまたはCM患者に対し、長期的に有効かつ忍容性が高い治療法であることが確認された。特に薬物過剰使用や精神疾患の併存患者においても、治療の有効性が示された。

院長山田による要約：FRIEND3 STUDY

FRIEND1,2と紹介してきましたが、今回FRIEND3 STUDYが発表されたので報告します。

ポイント

実臨床ではデータ以上に頭痛日数が減少する事を確認できた
精神疾患併存の頭痛患者様の頭痛でもよく効く
薬物乱用性頭痛でもよく効く

【2024年5月追記】

片麻痺性片頭痛にエムガルティは有効なのか？

片麻痺性片頭痛とは

上下肢の脱力と視野障害、言語障害、感覚障害を伴う片頭痛です。
運動障害の持続時間は、通常の前兆（aura）より長く、5分から72時間ほど継続する人もいます。家族歴を有することも多い疾患です。
片麻痺性片頭痛は以前は血管収縮に伴う麻痺症状が出現すると推測されており、トリプタン製剤（片頭痛専用急性期治療薬）が、収縮を助長し症状を増悪させる可能性がある為、禁忌とされていました。現在も大方できれば使わない方が良いとされていますが、意見が分かれるところです。

閃輝暗点などの症状に、エムガルティは有効なのか？

閃輝暗点はエムガルティの投与により改善します。
海外で閃輝暗点が改善した論文による報告が認められています。当院での使用実績の中でも多くの方が、閃輝暗点やAura（前兆）の改善を実感しております。

典型前兆

① 視覚障害（閃輝暗点等）
② 感覚障害（陽性症状：舌、顔面のチクチクした感じ、陰性症状：感覚鈍麻）
③ 言語障害（失語症状）

片麻痺性片頭痛の前兆

運動麻痺（脱力）

富永病院　團野大介先生による報告では、片麻痺性片頭痛患者様6名にエムガルティ投与後、4名に前兆（AURA）の改善6名中5名に片頭痛症状の改善を認めている報告があります。

エムガルティは片麻痺性片頭痛に対して比較的安全に使用が可能。
エムガルティ投与により片頭痛支障度の改善を認めた。
エムガルティ投与により6人中4人で頭痛とともに運動性前兆の改善を認めた。

Danno D. Headache 2023 in Press

その他、脳幹前兆を伴う片頭痛（意識レベルの低下、複視、耳鳴り、めまい、運動失調）や網膜片頭痛（視覚消失、閃輝暗点）に関しては現在、エムガルティが効果的なのかはわかりませんが、皮質拡延性抑制（cortical spreading depression：CSD）が関与している上記症状に関しては、エムガルティ（CGRP製剤）が効果的なのではないかと推測します。

当院でCGRP製剤の使用にて見えてきた事

① 3種類の薬剤の効果、特長等の違いに関して

基本的に、しっかり効いている間の効果の差に関しては実感するものはありません。

しかし、初回・2回打ちのエムガルティが1ヶ月時点での効果の減弱の実感が無いように他社製品と比較した際あるように感じられます（他社1本打ち製剤に関しては4ヶ月目以降でようやく安定して1ヶ月効果が継続するような印象です。院長個人的見解）

エムガルティ、アジョビ、アイモビーグはどれも在宅自己注射を当院では推奨しております。1ヶ月後の効果判定で問題なければ、2ヶ月分処方、その次は3ヶ月分処方が可能となっております。
通院の負担、診療費負担を減らす事ができますので、お忙しい方、確実な効果を狙う方にはエムガルティ、アジョビ、アイモビーグをお勧めしております。

② 片頭痛以外の頭痛に効果はあるのか

片頭痛の適応であり、片頭痛以外の使用は保険診療上はできません。

しかし、頭痛治療で様々な内服を使用し、『片頭痛の特徴もあるけど、この患者さん100％片頭痛とも言えないなー、あまり効果がないかもしれないな・・。』という診断が難しいケースでも数例使用した事があります。そのような方でも劇的に改善著効する事がありました。

しっかりと診断、患者様との相談の上、片頭痛の要素がある場合は使用したら劇的に改善する事があります。

③ 緊張性頭痛と誤診されている患者様

慢性片頭痛は多くの方が痛み方が変化しており、頭痛外来を語っているクリニックでも多く緊張性頭痛と誤診されている方がいらっしゃいます。
一度頭痛専門外来の受診を勧めます。

妊婦、授乳中の患者様にCGRP製剤は使えるのか？

妊娠と抗CGRP関連抗体薬（エムガルティ、アジョビ、アイモビーグ、エプチネズマブ）の安全性についての報告

当院に通院中の片頭痛患者様にも多くの方が女性であり、治療をしながら妊娠を希望されている患者様も多くいらっしゃいます。

片頭痛は妊娠可能年齢の女性の25％が罹患する疾患とされています。

これまでの経口予防薬のバルプロ酸ナトリウムなどは胎児への奇形のリスクの報告（NICEガイドラインより1）2）3））を元に妊娠中の服用について、なるべく服用することを推奨しない。などのアナウンスがされており、妊娠を考えている方への使用を躊躇することがありました。

2021年に発売された片頭痛に特異的な予防薬の抗CGRP関連抗体薬は当院でも使用実績が多く、高い有効性が期待でき、また同時に安全性の高い薬剤です。
一方で抗CGRP関連抗体薬の妊娠、胎児への影響については十分なまとまったデータが少なく、日本のオピニオンリーダーの先生方でも意見が分かれていました。

今回ヨーロッパからの286例のまとまった安全性報告の情報が新しく出たので、まとめてみました。

妊娠中のカルシトニン遺伝子関連ペプチド系を標的とするモノクローナル抗体の安全性プロファイル：VigiBase^®の最新の分析

Cephalalgia. 2023 Apr;43（4）:3331024231158083.

背景

妊娠中のカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）システムを標的とする片頭痛予防モノクローナル抗体の使用に関する安全性データは限られています。

方法

2021年12月31日時点でVigiBase^®から取得した、エレヌマブ、ガルカネズマブ、フレマネズマブおよびエプチネズマブに関連する妊娠に関連する安全性報告の最新のファーマコビジランス評価。
主要結果として、CGRPシステムを標的とするモノクローナル抗体のグループ全体が考慮され、性別が考慮されました。報告オッズ比（ROR）を使用した年齢サブグループ不均衡分析が実施されました。

結果

286件の安全性報告が見つかりました。

エレヌマブについては116件（40.6%）、ガルカネズマブについては125件（43.7%）、フレマネズマブについては39件（13.6%）、エプチネズマブについては6件（2.1%）でした。

149件（52.1％）の安全性報告は妊娠に関連した薬物曝露のみを報告したが、137件（47.9％）には1つ以上の妊娠転帰も含まれていた。

母体転帰（n=64）、自然流産（n=63）、胎児成長制限（n=1）、未熟児（n=8）、新生児転帰（n=13）、および不十分な母乳育児（n=1）。母体、胎児、新生児への毒性の特定のパターンは観察されませんでした。
自然流産は、データベース全体（ROR 1.1、95%信頼区間、CI、0.8-1.5）、2018年以降のデータベース全体（ROR 1.3、95%、CI 1.0）と比較して、エレヌマブ、ガルカネズマブ、フレマネズマブ、エプチネズマブで不釣り合いに高い頻度で報告されていませんでした。 -1.8）、トリプタン（ROR 1.2、95%、CI 0.8-1.9）。

考察

エレヌマブ、ガルカネズマブ、フレマネズマブおよびエプチネズマブに関する妊婦の母体毒性、胎児毒性、新生児毒性に関する報告から、CGRPシステムを標的とするモノクローナル抗体全体による自然流産の増加の兆候は見られませんでした。

妊娠中の薬物の安全性に関する知識は限られており、臨床試験では妊婦が一般的に除外されるため、市販後の情報が重要です。CGRPシステムを標的とするモノクローナル抗体に関しては、妊娠中の安全性に関するエビデンスがまだ不十分です。

報告された安全性データでは、特定の母体毒性や先天性欠損の増加の兆候は見られませんでしたが、抗片頭痛治療の効果の不足が最も頻繁に報告されました。
自然流産の報告に関しては、モノクローナル抗体全体での増加は見られませんでしたが、特定の薬剤に関しては一部の報告がありました。

結論

VigiBase^®安全性レポートによると、妊娠中のエレヌマブ、ガルカネズマブ、フレマネズマブおよびエプチネズマブに関するこの最新の安全性分析では、母体毒性の兆候は示されませんでした。

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院長山田による要約

妊娠中のCGRP関連抗体薬の最新の分析報告です。
症例数は多くはないですが、現状に報告からは母体毒性の兆候は示されませんでした。

（a）CGRPシステムを標的とするモノクローナル抗体に関する自然流産の安全性報告件数
（b）CGRPシステムを標的とするモノクローナル抗体に関する自然流産以外の安全性報告件数

一般社団法人日本生殖医学会ホームページより

上記報告には286例中、自然流産63例と記載があり、不安になられる患者様もいらっしゃるかと思いますが、報告の中にもあるように計算されたリスクの値で自然流産の増加は認められませんでした。

当院でも女性の頭痛患者様がCGRP関連抗体薬を服用されていますが、治療中に予定外の妊娠が発覚することも十分に考えられます。
そのような場合、妊娠発覚後に投与を中止しますが、上記報告によるとCGRP関連抗体薬による母体への影響は少ないと考察されているので、そこまで心配しなくてもいいと考えます。

これまで通り妊娠を計画される方には、CGRP関連抗体薬の半減期を考慮して、5～6か月前にCGRP関連抗体薬中断を推奨し、他の治療を検討していきます。

一般的に妊娠の経過とともに、非妊娠時と比較してエストロゲンの分泌量が100倍くらいまでが増加し、片頭痛の症状は軽快するとされています。
また、CGRP関連抗体薬は乳汁への移行もされると言われています。出産後の授乳については、患者様の頭痛発作の強度や日常生活への支障度によって、授乳を中断してCGRP関連抗体薬による治療を開始していただくことをお勧めする場合があります。

頭痛は女性に多い疾患ですので、妊娠などの女性における大切なライフイベントも考慮した治療を提案していきます。

【2024年4月追記】

エムガルティ、アジョビ、アイモビーグはどれくらいの期間続けるのか？

当院では全国TOPクラスのCGRP関連抗体薬の導入実績を誇っております。

いずれのお薬でも多くの患者様で片頭痛の改善が達成できており、今後も対象となります患者様には相談の上、治療開始を一緒に検討していければと思います。

治療開始の際に皆様が疑問に思われることが一つあります。それはこの治療はいつまで続けるの？ということです。

そこで今回はCGRP関連抗体薬の治療継続とお薬の卒業について解説したいと思います。

エムガルティ、アジョビ、アイモビーグはいつまで続けないといけないのか？

結論から申しますと、皆様が治療継続を希望される限りいつまでも続けても大丈夫です。

そしてある程度の良い状態が継続している場合は、お薬を中断しても片頭痛発作が起こりにくくなっている事があるので、一度中断して様子を見ると良いという事です。

これは日本より先行してCGRP関連抗体薬が発売されたヨーロッパの頭痛学会のガイドラインに記載されております。

日本の頭痛学会のガイドラインにおいても休薬を考慮すべき状況として

4、頭痛発作発現の消失、軽減等により日常生活に支障をきたさなくなっている。

と記載されております。

それではどの様な方が卒薬しやすいのでしょうか？

論文での報告を元にまとめてみました。

Predictors of sustained response and effects of the discontinuation of anti-calcitonin gene related peptide antibodies and reinitiation in resistant chronic migraine

背景・目的

片頭痛予防のためのガイドラインは、治療の適切性を再評価するために6～12ヵ月後に投薬を中止することを示唆している。
イタリア医薬品庁は、抗カルシトニン遺伝子関連蛋白質（CGRP）経路モノクローナル抗体（抗CGRP mAb）治療を12ヵ月の治療後3カ月間中止するための必須規制を定めた。
ここでは、耐性慢性片頭痛患者における抗CGRP mAbの中止と再治療の効果を評価し、持続的反応の予測因子を評価する。

方法

本研究は単施設前向きコホート研究であり、重度（≧3予防的治療に抵抗性）の慢性片頭痛患者44名（全員が投薬過剰使用）を登録し、12ヵ月間エレヌマブ（54.5%）またはガルカネズマブ（45.5%）で治療し、3ヵ月間治療を中止し、その後1ヵ月間再開した。

結果

全体的に、患者は中止の3か月間に悪化傾向を報告した。
月別片頭痛日数、鎮痛薬の使用日数、少なくとも1種類の鎮痛薬を使用した日数、50%以上の奏効率(月別片頭痛日数の低下)、および片頭痛障害評価点数（MIDAS）と頭痛影響試験6（HIT-6）の合計スコアは、ベースライン値よりも低いままであったが、治療12ヵ月目に比べて増加した。すべてのアウトカム指標は再治療の月中に再び低下した。
治療の再開基準を満たさなかった患者は、治療を再開した患者と比較して、ベースライン時の片頭痛障害評価点数（MIDAS）(p = 0.03)および頭痛影響試験6（HIT-6）(p = 0.01)スコアが低く、中止中の転帰指標が良好であった。

結論

ほとんどの患者において、抗CGRP 製剤の3ヵ月間の中止は、再治療により急速に回復した進行性片頭痛悪化をもたらした。しかしながら、治療前に生活の質の指標が良好であったと報告した患者の4分の1では、中止中に持続的な有益性が示され、再治療の必要はなかった。

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CGRP関連抗体薬1年間の使用経験　― 特に卒薬例の特徴について ―

要旨

2021年4月から2022年6月までに637名の片頭痛患者にCGRP関連抗体薬を投与した。
6ヵ月以上投与した患者はガルカネズマブ（GL）222例、エレヌマブ（EL）180例、フレマネズマブ（FR）174例であった。

月間片頭痛日数の50％減少はGL63.0％、EL59.8％、FR59.6％で、重篤な副作用は認めなかった。
61例で片頭痛が改善し、抗体薬を6ヵ月以上中止（卒薬）できたが、22例が再開した。

卒薬例は、反復性片頭痛、片頭痛罹患年数が少なく、治療開始前内服予防薬が少ないという特徴があった。

CGRP関連抗体薬は、片頭痛患者の頭痛頻度・程度を減らし、安全性が高い治療であることが、実臨床において確認された。

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院長山田による要約

【1つ目の論文より】

ガルカネズマブ（エムガルティ）またはエレヌマブ（アイモビーグ）で12ヵ月間治療後に治療を中止したCM（慢性片頭痛）患者44人において、3か月後に基準 ①片頭痛日数≧8日 ②MIDAS≧11 を満たす場合に治療再開したデータです。

非治療再開者群と再治療再開者群の比較データ

(a) 月1回の片頭痛日数(MMD)研究中の頻度
(b) 頭痛影響試験6(HIT‐6)質問票合計スコア
(c) 片頭痛障害評価(MIDAS)

非治療再開者群 12例（27.3％）、治療再開者群 32例（72.7％）であり、4分の1の患者（非治療再開群）は中止後も安定した。

こちらはイタリアの報告ですが、27.3%の患者さんで治療中止後も症状が安定していたと報告があり片頭痛が治る患者さんがいるのではと物議を醸した論文でした。（片頭痛が治るという結論は出ていません。）

この論文は片頭痛が重度の患者さんのみを対象としており、また12ヵ月時点で強制的に治療を終了した患者さんの結果でした。

その後に、国内で実際の治療患者さんを解析した素晴らしい報告も発表されました。

【2つ目の論文より】

こちらは品川ストリングスクリニックで治療された637名が生活の支障がほぼなくなり、同意を得た患者さんが一度治療を中断して、良い状態が維持できているかを確認しました。
ベースラインが反復性片頭痛の状態である事、罹病期間が短い事、使用経験のある予防治療薬が少ない事が、卒薬できる予測因子として報告されました。

これらの報告よりCGRP関連抗体薬の継続期間（お薬の卒業）についてまとめると、