大阪で片頭痛の治療なら『天王寺だい脳神経外科』

片頭痛について

片頭痛は、ズキズキする拍動性の痛みで、悪心、嘔吐及び光過敏、音過敏を伴う頭痛の事です。

頭痛が、起こる頻度は人によって様々ですが、月に1～2回程度の症例が多く、少ない場合は、年に数回程度。多い例では週に1回程度認められます。
頭痛が出現する前に前兆として視覚症状、感覚症状、言語症状を伴うものがあります。

片頭痛の有病率

日本での片頭痛の有病率は、15歳以上では約8.4%と報告されています。うち男性が3.6％、女性が13%です。これは、欧米諸国でも同様です。
女性が男性よりも3倍片頭痛に悩まされているとされております。片頭痛の中で前兆がある片頭痛が、15%、前兆のない片頭痛が75％とされております。

片頭痛の病態

片頭痛の発生機序に確立された概念はないが、cortical spreading depression (CSD)という概念がある。前兆期に後頭葉の脳血流が低下する現象の事である。一方、頭痛に関しては三叉神経血管系の関与が言われている。三叉神経血管系とは、脳底部の主幹動脈から大脳皮質表面の軟膜動脈、及び硬膜血管において三叉神経節由来の無髄神経線維が分布している領域を総称するものです。何らかの刺激により硬膜の血管周囲に存在する三叉神経の軸索に作用し、神経終末からsubstance P やcalcitonin gene-related peptide (CGRP)などの神経伝達物質でありかう血管作動性物質の神経ペプチドの放出が起こると考えられています。更に硬膜周囲における肥満細胞等の活性。化により、神経原性炎症が惹起され疼痛が生じると考えられています。

CGRPの投与により頭痛が起こったデータ

	CGRP投与群（9人）	プラセボ投与群（9人）
即時頭痛（投与中から40分まで）	9人中8人で頭痛あり（片頭痛診断基準は満たさず）	9人中1人で頭痛あり（軽度の頭痛）
遅延性頭痛（投与1時間から12時間まで）	9人全員頭痛あり（片頭痛診断基準は満たさず）	9人中1人で頭痛あり

最近では、三叉神経から放出されるCGRPが血管平滑筋が作用し血管が、拡張。それによって、血管周囲の三叉神経が圧迫され痛みを感じるとされております。
これをターゲットにした治療薬が、エムガルティ、アジョビ、アイモビーグです。

片頭痛の随伴症状、めまい、うつ、過敏症は、CGRP製剤で良くなる
Real-world evidence of fremanezumabfor treating migraine in Japan: a retrospective study
日本における片頭痛治療薬fremanezumabのリアルワールドエビデンス

院長山田による要約

日本におけるフレマネズマブ（アジョビ）の使用成績の後方視的研究になります。

当院でも多くの片頭痛患者様が当院頭痛外来にてアジョビを使用してきました。治験時のデータ通り頭痛改善効果は十分にある印象です。しかし、スイッチになる確率は当院ではあり、効果が出る人と出ない人の差が激しい印象です。随伴症状、音過敏、におい過敏、めまい症状等は非常に良くなるため、生活の質を非常に改善する製剤になっております。うつを伴う片頭痛、めまいを伴う片頭痛に有効と考えております。

この論文でも有害事象は非常に少なく安全な薬剤という事を証明しております。有害事象に含めるかは微妙ですが打った場所が赤く腫れることは多くあります。

日本における片頭痛治療薬fremanezumabのリアルワールドエビデンス：後方視的研究

要旨

背景

アジアにおいて、fremanezumabのみに焦点を当てた実臨床試験はほとんど報告されていない。本研究は、日本における実臨床におけるフレマネズマブの有効性と安全性を評価することを目的とした。

方法

本研究は、慶應義塾大学病院において2021年12月から2022年8月の間にフレマネズマブを4回投与された片頭痛患者を対象とした単施設観察後方視的研究である。

月間の片頭痛日数、反応率、片頭痛関連症状の変化、注射部位反応、有害事象を評価した。結果 29名の患者が登録され、79.3%が女性であった。ベースライン時と比較して、4ヵ月後の月間の片頭痛日数は5.9日減少した。4ヵ月後の50%奏効率は55.2%であった。患者の57.9%、47.8%、65.0%がそれぞれ羞明、羞声、悪心・嘔吐の重症度に改善を示した。さらに、注射部位反応が最も一般的な有害事象であった（55.2%）。

結論

フレマネズマブは日本における片頭痛予防に有効であり、安全である。また、Fremanezumabは半数の患者で片頭痛関連症状を改善した。

背景

片頭痛は高い有病率（8.4～14.4%）と患者への負担を伴う神経疾患である。片頭痛の予防治療は、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）標的薬の開発により劇的に改善した。欧州頭痛財団ガイドラインの専門家コンセンサス・ステートメントでは、CGRP経路を標的とするモノクローナル抗体（mAbs）を第一選択薬として含めるべきであるとされている。臨床研究では、エピソード性片頭痛（EM）または慢性片頭痛（CM）患者における抗CGRP mAb（CGRPmAb）であるfremanezumabの有効性と安全性が示されている。。フレマネズマブは、ガルカネズマブ（2021年1月）に次いで、エレヌマブ（2021年6月）とともに日本で承認された2番目のCGRPmAbである。臨床試験では、日本人と韓国人のEMおよびCM患者を対象に、フレマネズマブの有効性が評価された。

日本人と韓国人のEMおよびCM患者を対象とした臨床試験である。EM試験では、12週後の50%奏効率（RR）は月1回投与で41.3%、四半期投与で45.3%であった。CM試験では、12週後の50%RRは月1回投与で29.0%、四半期投与で29.1%であった。

日本人患者のみを対象としたサブ解析が報告されており、日本人患者における有効性と安全性が示されている。CGRPmAbの投与基準は日本と諸外国では異なります。日本では、CGRPmAbは、片頭痛日数が月4日以上の患者、少なくとも1種類の片頭痛予防薬（ロメリジン、プロプラノロール、バルプロ酸塩など）による治療を受けたが、効果がない、不耐性である、副作用が強く懸念される患者に対して使用することができる、または副作用が強く懸念される。オナボツリヌストキシンAは、慢性片頭痛に対して世界的に使用されている薬剤であるが、日本では承認されていない。臨床試験と実臨床試験（RW）を比較すると、臨床試験の方が比較的均質な母集団である可能性が高い。

臨床試験とリアルワールド（RW）試験を比較すると、臨床試験の方が比較的均質な集団を対象としており、電子頭痛日誌を用いて頭痛を詳細に評価するため、データの質が高い。多くの臨床試験では、特別な病状のある患者や予防薬の失敗例が多い患者は除外されている（予防薬の失敗例を多く含む臨床試験もある）。多くの場合、臨床試験中に他の予防薬は使用されず、使用されたとしても少数の症例に限られる。

対照的に、RW試験における患者の背景は多様である。

RW試験では、比較のためのプラセボが使用されないこともあり、CGRPmAbの効果は臨床試験よりも大きいことが多い。したがって、CGRPmAbに関する日常診療を反映したRWエビデンスを構築することが重要である。

イタリアでは、2件のRW試験でフレマネズマブの有効性と安全性が報告されている。3ヵ月後の50%RRは64.2%であった。我々は最近、日本からのガルカネスマブのRWエビデンス論文を発表したが、3ヵ月後の50%奏効率は61.5%であった。fremanezumabを含むCGRPmAbsのRWエビデンス研究も日本から発表されている。我々の知る限り、日本またはアジアの国際ジャーナルに発表されたのは、fremanezumabのみに焦点をあてたRW研究1件のみである。人種やフレマネズマブの使用基準の違いにより、日本の研究と他国の研究との間に類似しない結果が生じる可能性がある。

そこで本研究では、日本のRW環境におけるフレマネズマブの有効性と安全性を明らかにすることを目的とした。

研究方法

研究デザイン

単施設の観察的、後ろ向きコホート研究を実施した。本研究は、慶應義塾大学医学部倫理委員会（承認番号：20211144）の承認を得た。患者には、当研究所のウェブサイトを通じてこの観察研究についての説明がなされ、研究への参加を拒否することも可能であった。インフォームド・コンセントは慶應義塾大学医学部倫理委員会により免除された。

慶應義塾大学医学部倫理委員会は、国の規則（人を対象とする医学・生物学的研究に関する倫理指針）に従って、インフォームド・コンセントの必要性を免除した。本研究に組み入れられた患者はフレマネズマブ、ガルカネズマブ、エレヌマブに関する情報を収集した既報のレスポンダー解析研究と一部重複している。

対象患者

当院での初回投与時にフレマネズマブ225mgを皮下投与（単回投与）。次いで、2回目の来院時に、患者の希望に応じて、フレマネズマブ225mgを月1回または675mgを四半期に1回皮下投与した。日本の保険制度に加入している患者の多くは、1回の投与に約12,350円（2023年6月現在88米ドル）かかるため、フレマネズマブの投与は3回ではなく1回で開始した。

試験期間中、日本ではフレマネズマブは注射器のみで、自己注射は認められていなかった。したがって、毎月の通院を好まない患者は、2回目から四半期ごとの投与を選択する傾向があった。

そのため、毎月の通院を好まない患者は、2回目から四半期ごとの投与を選択する傾向があった。組み入れ基準は以下の通りである。

最初のCGRPmAb（denovo）としてフレマネズマブ225mgを毎月4回注射するか、または初回投与時にフレマネズマブ225mgを投与し、四半期に1回投与する方法で4ヶ月間フレマネズマブを投与した。

慶應義塾大学病院頭痛グループより、2021年12月（同病院で使用可能となった時点）から2022年8月までの間に、初回投与時にフリーマネズマブ225mgを4回、2回目投与時にフリーマネズマブ675mgを四半期に1回投与された。

国際頭痛分類第3版（ICHD-3）による片頭痛の診断基準（片頭痛の可能性を含む）を満たし、年齢が18歳以上であること。患者は頭痛専門医により片頭痛と診断された。アジア人以外の患者は除外した（図1）。

研究項目

人口統計学的データ、病歴、頭痛の家族歴、片頭痛の特徴をレトロスペクティブに収集した。

全般性不安障害-7（GAD-7）と患者健康調査票-9（PHQ-9）をCGRPmAbs投与前に評価し、それぞれ不安と抑うつの程度を調べた。また、投与した薬物（ロメリジン、プロプラノロール、バルプロエート、アミトリプチリン、トピラマート）、初回投与時の予防薬の使用の有無、初回投与時の予防薬の取り扱いなど、片頭痛予防薬のデータも収集した。

初回投与時の予防薬の取り扱い

頭痛専門医は、ICHD-3に基づく片頭痛の基準をすべての患者に説明し、患者は以下のことを求められた。片頭痛の可能性が高い日を含め、頭痛と片頭痛の日数を記録してもらった。片頭痛の可能性が高い日を含む。患者は以下のアンケートに回答した。

月片頭痛日数（MMD）、月頭痛日数（MHD）、月急性薬物使用日数（AMD）、痛みの強さ（0-10数値評価尺度（NRS））、関連症状（なし、軽度、中等度、重度）について、ベースライン時および1、2、3、4ヵ月後に質問票を記入した（補足図1）。四半期ごとに注射した患者は、毎月の問診票を記録した。

を記録した。頭痛専門医は、各患者の頭痛日誌を面接し、時折確認することによって、記入された質問票の正確性と信頼性を検証した。。注射部位、反応（痛み、発赤、腫れ、しびれ、その他）、重症度、その他の副反応に関する情報もアンケートで収集された。患者には、フレマネズマブ投与4ヵ月後の満足度について質問した。

治療成績

MMD、MHD、AMD、NRSスコア、関連症状の変化を測定し、治療の有効性を検討した。主要評価項目は、ベースラインからのMMDの変化と、MMDに基づく50%の奏効率（RR）であった。副次的エンドポイントは、MHD、AMD、NRS、25%、75%、100%RR、関連症状のベースラインからの変化であった。関連症状の改善とは、症状の重症度が軽減したこと（例：重症→軽症）、消失とは、症状が消失したこと（例：重症→消失なし）と定義した。安全性については、注射部位と反応、その他の有害事象を調査した。

統計分析

データは数（%）および平均値±標準偏差で示した。MMD、MHD、AMD、NRSのベースラインからの差とそれらの最小二乗平均は、時間を固定効果、個人をランダム効果として、反復測定の混合効果モデルを用いて解析した。相関構造は非構造的と定義した。正規性は残差プロットを用いて視覚的に評価した。欠損データのインピュートは行わなかった。統計解析はSASバージョン9.4（SAS Institute Inc.）統計的有意性はp<0.05とした。

結果

患者

片頭痛を経験した43人の患者が、2021年12月から2022年8月の間に初めてフレマネズマブの投与を受けた。

12例はフレマネズマブの投与期間が4ヵ月未満であった。5例は副作用（便秘、そう痒症、皮疹）または無効のためフレマネズマブを中止し、7例は試験期間終了の4ヵ月前より後にフレマネズマブを開始した。また3回目の投与中に月1回投与から四半期1回投与に切り替えた1例は除外した。

有効性および安全性解析の対象となったのは29例であった（225mg月1回投与のみ、n=19、225mg／625mg四半期投与、n=10）（図1）。

ベースラインの特徴

患者のほとんどは女性で、平均年齢は47.2±12.4歳（26-72歳）であった。平均MMD、MHD、AMDはそれぞれ12.6±7.2日／月、14.7±7.1日／月、10.5±7.3日／月であった。ベースライン時、患者の34.5%と24.1%がそれぞれCMとMOHと診断された（表1）。

予防薬

他の片頭痛予防薬の使用歴では、ロメリジン22例（75.9%）、プロプラノロール3例（10.3%）、バルプロ酸18例（62.1%）、アミトリプチリン7例（24.1%）、トピラマート4例（13.8%）であった。

11例（37.9%）が予防薬を1種類しか使用しておらず、過去に使用した片頭痛予防薬の平均数は1.9±0.8であった。フレマネズマブ投与開始時に片頭痛予防薬を使用していた患者は20例（69.0%）であった。

約半数の患者はフレマネズマブ初回投与後に片頭痛予防を中止した（表2）。

頭痛に対するフレマネズマブの有効性

ベースライン時の平均MMDは12.6±7.2日／月であった。

このベースラインと比較して、MMDは5.9日（95%信頼区間[CI]、3.6-8.2；1ヵ月では5.9日（95%信頼区間[CI]：3.6-8.2；p<0.001）、2ヵ月では6.0日（95%信頼区間：3.8-8.3；p<0.001）、3ヵ月では5.5日（95%信頼区間：3.1-7.9；p<0.001）、4ヵ月では5.9日（95%信頼区間：3.1-8.7；p<0.001）減少した。

MHD、AMD、NRSスコアは、ベースライン時と比較して1ヵ月後に有意に減少した（図2a）。

50%RRは1ヵ月時で65.5%（95%CI、45.7-82.1）、2ヵ月時で59.3%（95%CI、38.8-77.6）、3ヵ月時で53.6%（95%CI、33.9-72.5）、4ヵ月時で55.2%（95%CI、35.7-73.6）であり、100%RRは4ヵ月時で10.3%（95%CI、2.2-27.4）であった（図2b）。

EM（n=19）

ベースライン時の平均MMDは8.8±2.8日／月であった。

このベースラインと比較して、MMDは1ヵ月で4.0日（95%CI、1.5-6.5；p=0.003）、2ヵ月で4.4日（95%CI、2.4-6.4；p<0.001）、3ヵ月で4.1日（95%CI、2.2-6.0；p<0.001）、4ヵ月で3.8日（95%CI、1.3-6.3；p=0.005）減少した（図3a）。

50%RRは1ヵ月で63.2%（95%CI、38.4-83.7）、2ヵ月で63.2%（95%CI、38.4-83.7）、3ヵ月で57.9%（95%CI、33.5-79.7）、4ヵ月で52.6%（95%CI、28.9-75.6）であり、100%RRは4ヵ月で15.8%（95%CI、3.4-39.6）であった（図3b）。

CM（n=10）

ベースライン時の平均MMDは19.7±7.6日／月であった。このベースラインと比較して、MMDは1ヵ月で9.5日（95%CI、5.2-13.8；p<0.001）、2ヵ月で8.6日（95%CI、0.8-16.5；p=0.036）、3ヵ月で8.6日（95%CI、1.1-16.0；p=0.030）、4ヵ月で9.9日（95%CI、3.2-16.6；p=0.009）減少した（図3a）。50%RRは1ヵ月で70%（95%CI、34.8-93.3）、2ヵ月で50.0%（95%CI、15.7-84.3）、3ヵ月で44.4%（95%CI、13.7-78.8）、4ヵ月で60.0%（95%CI、26.2-87.8）であり、100%RRは観察されなかった（図3b）。

四半期ごと（n=10）

EM患者5例（26.3%）およびCM患者5例（50.0%）（研究対象患者の34.5%）が、1回目の投与としてフレマネズマブ投与を選択し、2回目の投与として四半期ごとのフレマネズマブ投与を選択した。

ベースライン時の平均MMDは14.4±8.6日／月であった。このベースラインと比較して、MMDは1ヵ月で8.5日（95%信頼区間、4.0-13.0；p=0.002）、2ヵ月で9.7日（95%信頼区間、4.3-15.1；p=0.003）、3ヵ月で8.4日（95%信頼区間、2.2-14.6；p=0.015）、4ヵ月で8.5日（95%信頼区間、3.6-13.4；p=0.004）減少した（図4a）。50%RRは1ヵ月で80.0%（95%CI、44.4-97.5）、2ヵ月で75.0%（95%CI、34.9-96.8）、3ヵ月で55.6%（95%CI、21.2-86.3）、4ヵ月で70.0%（95%CI、34.8-93.3）であり、100%RRは4ヵ月で20.0%（95%CI、2.5-55.6）であった（図4b）。

1ヵ月後の50%RRは、月1回投与とその後の4半期投与群では月1回投与群より高かったが、統計学的有意差はなかった（80%（95%CI、44.4-97.5） vs 57.9%（95%CI、33.5-79.7）；p=0.234）（補足図2）。

安全性

全例が前腕に少なくとも1回フレマネズマブを注射された（表3a）。1回目、2回目、3回目および4回目の注射後に、それぞれ8例（28.6%）、8例（28.6%）、6例（31.6%）および6例（31.6%）の患者に注射部位反応が認められた。注射部位反応は軽度から中等度であったが、重度の発赤と腫脹を経験した2人の患者は例外であった（表3b）。

赤みと腫れを経験した2人の患者を除いては、注射部位反応は軽度から中等度であった（表3b）。腫脹は最も多く報告された注射部位反応であった（表3c）。注射部位反応以外の有害事象を表4に示す。

満足度

フレマネズマブを投与された患者のうち、15人（51.7%）が治療に非常に満足し、10人（34.5%）がやや満足し、4人（13.8%）が不満足であった。

考察

我々の知る限り、アジア人の片頭痛患者におけるフレマネズマブのみに焦点を当てたRW研究が国際誌に報告されたのはこれが2例目である。われわれの結果は、フレマネズマブが日本人集団において有効かつ安全であることを示唆している。

フレマネズマブの有効性は、HALO-EM試験やCM試験などのランダム化比較試験で確認されている。HALO-EM試験では、MMDの変化は月1回投与で-3.7日／月、四半期投与で-3.4日／月であり、50%RRは月1回投与で47.7%、四半期投与で44.4%であった。HALO-CM試験では、MHDの変化は月1回投与で-4.6日／月、四半期投与で-4.3日／月であり、50%RRは月1回投与で40.8%、四半期投与で37.6%であった。

臨床試験

日本人および韓国人のEMおよびCM患者を対象に、フレマネズマブの有効性を評価した。EM試験では、MMDの変化は月1回投与で-4.0日／月、四半期投与で-4.0日／月であり、50%RRは月1回投与で41.3%、四半期投与で45.3%であった。CM試験では、1ヵ月あたりの中等度以上の頭痛日数の変化は、月1回投与で-4.1日／月、四半期投与で-4.1日／月であり、50%RRは月1回投与で29.0%、四半期投与で29.1%であった。

有効性（EM：-3.8MMD，50%RR：52.6%，CM：-9.9MMD，50%RR：60.0%）は、上記臨床試験よりも本RW試験の方が優れていた。

イタリアで発表されたfremanezumabの有効性に関する多施設RWコホート研究では、患者の67.9%がCMを有していたが、本研究では34.5%しかCMを有していなかった。ベースライン時のMMD／MHDは、イタリアの研究では17.0±6.2であったが、本研究では12.6±7.2であった。過去の予防薬で失敗した症例についてみると、3回失敗した症例の割合は、イタリアで92.0%、本研究で20.6%であった。

オナボツリヌムトキシンAは先行研究（イタリア、6.9%）では使用されていたが、今回の研究では使用されていなかった。3ヵ月後の50%RRに関しては、イタリアの研究では64.2%とされている。本研究では、3ヵ月後の50%RRは53.6%であった。先行研究では、前治療の失敗の総数は奏効の負の予測因子であると報告されている。したがって、本試験の50%RRはイタリアの研究で報告されたものよりも高いことが予想されたが、その数値は2つの研究で同程度であった。

これは、エンドポイントの評価方法の違い（すなわち、イタリアの研究ではEM／CMのMMD／MHD、我々の研究ではMMD）によるものかもしれない。日本では、フレマネズマブを含むCGRPmAbsに関するRW試験が行われている。鈴木氏の研究（228例：エレヌマブ45例、フレマネズマブ123例、ガルカネズマブ60例）では、3ヵ月後の50%RRは48.2%であり、われわれの研究（53.6%）と同様であった。最近、日本からもフレマネズマブのみに焦点を当てた論文が発表されている。4ヵ月後の50%RRに関しては、われわれの研究と最近の研究で同じような数値（56.6%と55.2%）が示され、日本の実集団におけるフレマネズマブの十分な有効性が示唆された。

われわれの研究では、10人の患者が初回投与としてフレマネズマブ225mgで開始し、2ヵ月目からフレマネズマブ675mg（四半期ごとの投与）に変更した。これらの患者は高い50%RR（1ヵ月： 1ヵ月：-8.5MMD、50%RRは80.0%、4ヵ月：-8.5MMD、50%RRは70.0%）。

このRW試験では、選択バイアスの可能性があるため、月1回投与と四半期ごとの投与を比較することは推奨されない。投与量の変更は患者の希望に基づいて行われた。当初は四半期ごとの投与を希望していた患者も、1ヵ月後の効果に疑問があれば月1回の投与を継続することを選択し、結局月1回投与群になった可能性がある。

本試験では、3つの関連症状がすべて改善した。第3相HALO-EM試験では、fremanezumabは4週間後に3つの関連症状をすべて軽減した。Fremanezumabは羞明および羞声の月平均日数を有意に減少させた。

12週間の治療期間中、月1回投与（-3.0±0.23日、-3.0±0.22日、-2.1±0.19日）および四半期1回投与（-2.8±0.23日、-2.7±0.22日、-1.9±0.19日）の投与戦略において、羞明・羞声および悪心・嘔吐の発現日数をベースラインから有意に減少させた。本試験では、関連症状に対する有効性も1ヵ月後に観察された。関連症状の改善率は、1ヵ月後にそれぞれ68.4%、56.5%、65.0%、4ヵ月後にそれぞれ57.9%、47.8%、65.0%であった。有害反応に関しては、注射部位反応が他の実臨床試験（9%未満）と比較して、本研究ではより頻繁に報告された（少なくとも1回報告されたのは55.2%まで）。これは研究デザインの違いによるものかもしれない。有害事象の状況、特に注射部位反応については、来院ごとに質問票を用いて質問した。質問票を使用することで、おそらく有害事象の報告率が高まったと推測される。

fremanezumabを投与された患者で重篤な有害事象は認められず、最も頻度の高かった有害事象は注射部位反応であった。しかし、3例の患者が副作用（便秘、そう痒症、皮疹）によりフレマネズマブの投与を中止した。我々が以前に行ったガルカネズマブRW試験では、最も頻度の高かった注射反応は疼痛であったが、本研究では最も頻度の高かった注射反応は腫脹であった。この違いは、注射器具の違い（ガルカネズマブは自動注射器、フレマネズマブは注射器）によるものと思われる。

満足度（非常に満足、やや満足）は86.2%と高かった。抗CGRP抗体の高い満足度も報告されている。また、有害事象や効果不十分によりフレマネズマブを中止した人を考慮すると、今回の試験でも満足度は73.5%と高い。この数字はガルカネスマブの満足度に関する我々の報告（74.5%）と一致している。

アジアからの研究で、片頭痛に対するフレマネズマブの有効性と安全性のみが報告されている。また、投与量を月1回から四半期ごとに変更した場合の有効性を解析した研究は、我々の知る限り本研究が初めてである。さらに、片頭痛に関連する症状の改善についても解析した。

RWでの研究はこれまでなかった。

しかし、本研究には、サンプル数が少ないこと、後方視的であること、単一施設でのデザインであること、観察期間が4ヵ月と短いこと、投与スケジュールの違いによる選択バイアスなどの限界があった。主要評価項目（片頭痛日数）は、主に質問票を用いて評価され、実際の頭痛日誌では評価されなかった。したがって、フレマネズマブの効果を明らかにするためにはさらなる研究が必要である。

結論

本研究により、フレマネズマブは日本における片頭痛予防に有効かつ安全であることが明らかになった。また、約半数の患者において片頭痛関連症状が改善した。

【2024年12月追記】

ズキズキする拍動性の痛みで

悪心
嘔吐
光過敏
音過敏

片頭痛は、上記症状があります。
典型的前兆に片頭痛を伴うものは、予兆期、前兆期、頭痛期、消退期があります。

予兆期の症状

興奮性の症状

焦燥感
神経的抑揚
強迫観念
あくび
過睡眠
光または音に対する過敏
食欲亢進
腸及び、膀胱機能の亢進
口渇感等

抑制性の症状

疲労
集中困難
思考緩慢
頸部のこり
顔面蒼白
食欲低下
便秘症

予兆期は、片頭痛発作の前に起こる体調の変化を示し、頭痛発作の数時間から1、2日前に認める事が多いです。予兆には上記の興奮性及び抑制性の症状があります。

前兆期の症状

視覚の前兆
閃輝暗点
感覚の異常
チクチクしたり、感覚が鈍麻があります。
言語の異常
言葉が出にくくなります。

上記症状は、2種類以上も出ることはありますが同時に起こる事は少なく順番に起こることが多いです。
前兆期は脳の局在性神経症状であり、頭痛の起こる直前または、発作中に出現します。前兆の主な症状としまして、視覚、感覚、言語及び運動の異常がおこります。運動の症状が起こるものを特に片麻痺性片頭痛と診断します。

頭痛期の症状、特徴

悪心
嘔吐
光過敏
音過敏
片頭痛が起こると4～72時間持続
不快感が生じるのは発作30分から1時間前
典型的な部位は、こめかみから目の周囲

片頭痛は頭痛が始まる前に頭部の不快感によって気づくことが多いと言われています。
その後、軽度の痛みから徐々に中等度から重度の頭痛へと強度を増していきます。
この時間は、一般的に30分から2時間とされています。
一度、片頭痛が生じると4～72時間持続します。
頭痛の典型的な部位としては、片側のこめかみから目の周囲が多く、拍動性もそしくは持続性の痛みを呈します。片頭痛患者様の60％はの患者は片側性ですが、両側性の頭痛を訴える方もいます。
頭痛の程度は、様々ですが日常生活に支障が出る程の症状の方も多くいます。
片頭痛発作時には、悪心、嘔吐を伴う他に光過敏症、音過敏症を認める事も多く認めます。また、匂いにも敏感になるほか、階段の上り下りの動作でも頭痛が増悪する事があります。

消退期、回復期

一部の患者様では、睡眠により頭痛が改善する事があります。
一方、小児では嘔吐で頭痛が改善する事があります。回復期に筋力低下、食欲低下、疲労感を訴える患者様もいます。

現在、片頭痛に関しては、内服、注射による予防が可能です。脳神経外科専門医によるきめ細かな疼痛予防、対策を行っていきます。

片頭痛を予防する習慣

①生活リズムを整える

寝不足、寝すぎにならないようにしましょう。睡眠は大切です。
②長時間のスマホやパソコンの使いすぎを気をつけましょう。

就寝2時間前は、使用を控えましょう。ブルーライトを遮断しましょう。
③ストレスをためないようにする

自分なりの気分転換方法等を見つけましょう。
④規則正しい食生活を心掛けましょう。

空腹は片頭痛の誘因となります。
⑤栄養

ビタミンB2やマグネシウムを摂りましょう。
片頭痛の頻度や持続時間を減らすと言われています。
⑥こんな食材は、避けましょう

ワイン、チーズ、チョコレートなどが言われております。
人によって誘因となる食品は違います。
自分で見つけて避けるようにしましょう。
⑦日差しを避ける

日差しによる視覚的な刺激は、誘発します。サングラスをしましょう。
⑧適度な運動

運動も規則正しい生活をする上で重要です。
⑨人混み、騒音、強いにおい

ストレスとなるものは、片頭痛の誘因となります。出来るだけ避けましょう。

成人の食事性ビタミンC摂取と片頭痛との関連国民健康・栄養調査の横断的研究

Association between dietary vitamin C intake and migraine in adults: A cross-sectional study of the National Health and Nutrition Examination Survey
J Hum Nutr Diet. 2024 Sep 10.

背景

これまでの研究では、ビタミンCが片頭痛の発生と強度を軽減する可能性があることが示されていますが、サンプルサイズが小さいため証拠は限られています。この研究は、一般集団における食事によるビタミンC摂取と片頭痛との関連性の大きさを判定することを目的としていました。

方法

この横断研究は、1999年から2004年の間に実施された国民健康栄養調査（NHANES）のデータを利用しました。
過去3か月以内に重度の頭痛または片頭痛を経験した参加者は、片頭痛を経験していると分類されました。食事によるビタミンC摂取量は、24時間食事リコールシステムを使用して評価されました。ロジスティック回帰モデル、制限付き3次スプライン（RCS）回帰、および層別分析を使用して、食事によるビタミンC摂取と片頭痛との関連性を評価しました。

結果

この研究には4,101人の参加者が含まれ、そのうち702人（17.12%）が片頭痛を経験しました。
この研究では、人口動態の共変量、ライフスタイルの共変量、臨床検査、身体検査、身体活動、食事の共変量および併存疾患。ビタミンC摂取量を分類した場合、第4四半期（ビタミンC摂取量が最も多い）の片頭痛の補正OR（95％CI）は、第1四半期（ビタミンC摂取量が最も少ない）と比較して0.64（95％CI=0.49-0.84、p=0.001）でした。RCS回帰では、食事によるビタミンC摂取量と片頭痛との間に線形逆相関関係があることが示されました（p非線形性=0.449）。結果は一貫しており、異なるグループ間で有意な相互作用は見つかりませんでした。

結論

食事によるビタミンC摂取は片頭痛と逆相関しており、ビタミンC摂取と片頭痛の間には負の直線関係が見られました。

表3：食事性ビタミンC摂取量と片頭痛のリスクとの関連

ln（ビタミンC）、ビタミンC摂取量は自然対数化されました。

モデル1は、年齢、性別、人種/民族、婚姻状況、教育レベル、家族の収入などの人口統計学的特性に合わせて調整されました。
モデル2は、モデル1の変数に加えて、喫煙状況、飲酒状況、BMI、身体活動、CRP、高血圧、高コレステロール血症、脳卒中、糖尿病、冠状動脈性心疾患について調整されました。
モデル3は、モデル2の栄養素(エネルギー、タンパク質、炭水化物、脂肪)と変数を含めて完全に調整されました。

調整要因には、年齢、性別、人種/民族、婚姻状況、教育レベル、家族収入、喫煙状況、飲酒状況、BMI、身体活動、CRP、高血圧、高コレステロール血症、脳卒中、糖尿病、冠状動脈性心臓病、エネルギー、タンパク質、炭水化物、脂肪が含まれていました。

層別解析と交互作用解析

結果は、層別分析でビタミンC摂取と片頭痛のリスクとの間に一貫して負の関係を示しました（図3）。いずれのサブグループでも有意な相互作用は観察されませんでした（P>0.05）。

図3：食事性ビタミンC摂取量と片頭痛リスクとの関連に関する層別分析

院長山田による要約

ビタミンCは、美容や癌領域でも昔から効果のあるものとされておりました。今回の論文ではビタミンCの摂取量と頭痛頻度の逆相関（ビタミンCを取ると頭痛が減るデータが出ています。）が認められました。
片頭痛予防には適切な睡眠時間や、誘引となる、音、匂い刺激、光刺激を遮断するまたストレスを軽減する事等もあります。更に頭痛を予防する上では、ビタミンCの追加接種等も考えても良いかもしれません。

【2024年11月追記】

受動喫煙が雄マウスと雌マウスの皮質拡散脱分極に及ぼす影響

Effects of passive smoking on cortical spreading depolarization in male and female mice
J Headache Pain. 2024 Oct 2;25(1):162.

背景

片頭痛患者には、頭痛やその他の健康状態を悪化させる可能性があるため、受動喫煙を避けることが一般的に推奨されます。しかし、受動喫煙と片頭痛との関連性については質の高い証拠が不十分であり、動物モデルを使用したさらなる研究が必要である。そこで、マウスモデルを用いて、前兆を伴う片頭痛の生物学的根拠である皮質拡散性脱分極（CSD）の感受性に対する受動喫煙の影響を調べた。

調査結果

50匹のC57BL/6マウス（雄25匹、雌25匹）をタバコの煙または室内空気に1時間曝露しました。続いて、イソフルラン麻酔下で塩化カリウム（KCl）を投与してCSDを誘導し、CSD閾値、誘導頻度、伝播速度を測定した。CSDを誘発する閾値（中央値[四分位範囲(IQR)]）は、偽マウス群（0.125[0.1,0.15]）よりも喫煙群（0.05[0.05,0.088]）の雌マウスの方が有意に低かった（調整p=0.01）。ただし、雄マウスには有意差はありませんでした（調整済みp=0.77）。CSD の頻度または伝播速度は、性別を問わず2つのグループ間で有意な差はありませんでした。

結論

喫煙群の雌マウスは偽群と比較して低いCSD閾値を示し、CSDおよび前兆を伴う片頭痛の病因に対する喫煙の影響における潜在的な性特異的差異を示唆している。この発見は、受動喫煙と性差に関連した片頭痛の病態生理の理解に貢献する可能性があります。

慶応大学プレスリリース

1．研究の背景と概要

片頭痛（注1）は有病率が8.4%と頻度の高い疾患です。特に、女性では男性よりも3.6倍高いことが報告されています。片頭痛の誘発に関わる因子にはストレス、睡眠不足、天気、香水など、様々な要素が含まれます。受動喫煙も、その一つとして考えられており、臨床の現場では、片頭痛患者に避けるよう指導することもあります。しかし、受動喫煙が実際に片頭痛誘発に関わっているのか、結論が出ていませんでした。
片頭痛の動物モデルとしては、皮質拡延性脱分極（Cortical spreading depolarization; CSD）モデル（注2）がよく用いられています。今回、本研究グループは雄および雌マウスをタバコの煙に曝露した後、CSDモデルを用いて、片頭痛の感受性を、タバコの煙に暴露していない同じ性別のマウスと比較しました（図1）。

図1：研究の概要

2．研究の成果と意義・今後の展開

CSDは塩化カリウム（KCl）を大脳皮質へ滴下することによって誘発することができます。本研究グループは低濃度から高濃度のKClを順次滴下し、CSDの誘発閾値を調べました。低濃度のKClで誘発されるほど、つまり閾値が低いほど、片頭痛の感受性が高いと評価することができます。
今回の研究では、タバコの煙に1時間曝露したマウスと、曝露していないマウスにおけるCSDを比較しました。
雄マウスでは、タバコの煙への曝露によるCSDの誘発閾値の差は認められませんでしたが、雌マウスでは、タバコの煙に曝露されたグループで、曝露されていないグループに比べて有意にCSDの閾値が低下している、すなわち片頭痛の感受性が高くなっていることが明らかになりました（図2）。

図2：片頭痛病態モデル（CSD）の閾値の測定結果

今回の結果は、受動喫煙が片頭痛の誘発に関わる因子の一つである可能性を示唆しています。

院長山田による要約

慶応大学医学部脳神経内科　滝沢翼先生による論文です。日本頭痛学会並びに国際頭痛学会でも有名な先生です。
今回は、タバコと片頭痛の関連を示唆する論文となっております。今の時代、喫煙人口はかなり減っていますが、それでも喫煙者に暴露する機会はありますね。喫煙は百害あって一利なしと、頭痛でも証明されました。

【2024年11月追記】

当院で主に用いる片頭痛治療薬、予防薬

頭痛が起こった時、直前の急性期のお薬には下記があります。

NSAIDS製剤
アセトアミノフェン製剤
トリプタン製剤
レイボー ®（ラスミジタン）

NSAIDS製剤

●セレコックス

当院では主に、セレコックスを使用します。セレコックスは、COX-1には作用せず、COX-2に選択的に作用するため、胃を荒らす副作用が少ない痛み止めとされております。後は、効果が切れるのがゆっくりの為、急に切れる事による痛みを感じにくい（ロキソニンと比べて）のでよく使用します。

アセトアミノフェン製剤

●カロナール

胃に負担がかかりにくく、使いやすいお薬です。
肝臓に負担がかかる事がありますが、殆ど問題ありません。

トリプタン製剤

日本で使用可能な製剤にはの下記の5種類があり、それぞれ特長があります。

●スマトリプタン（イミグラン）

イミグラン（スマトリプタン）は点鼻と錠剤、注射の3種類の剤型があります。
イミグランの皮下注射は12分で効果発現があり即効性に優れます。
自己注射の為いつでも使えます。
妊娠中での使用データも豊富で、妊婦さんの頭痛増悪時にも、比較的安全に投与可能です。

●ゾーミッグ（ゾルミトリプタン）

第二世代のトリプタン製剤になります。効果が強めですが、やや眠気の副作用も強い印象です。
通常の錠剤の他にRM錠と言う口腔内速溶錠があり、どこでも飲めます。

●レルパックス（エレトリプタン）

トリプタン製剤が初めての方には、薬の効きも早く中枢性の副作用や首や胸の締め付け感が少ないレルパックス（エレトリプタン）をお勧めします。
授乳中での使用も問題ないというエビデンスもあり産後の方にも比較的使いやすいのが特徴です。

●マクサルト（リザトリプタン）

マクサルト（リザトリプタン）は通常の錠剤の他にRPD錠と言う口腔内崩壊錠（口の中で溶けやすい）があります。
小児領域でのデータが多くあり、エレトリプタンと並び小児に使いやすいとされています。

●アマージ（ナラトリプタン）

月経関連や発作期間が長い方には、半減期の長いアマージ（ナラトリプタン）がお勧めです。副作用も少ないです。

ラスミジタン

2022年1月にセロトニン1F受容体作動薬のレイボーが国内で製造承認されました。

セロトニン1F受容体にレイボーが結合することにより、CGRP（頭痛の原因となる物質）等の頭痛発作を誘発する物質の放出を抑制する効果があります。

これまでのトリプタン製剤との違い

POINT 1頭痛が始まってからでも
効果が強い
POINT 2頭痛のぶり返しが少ない

経験上、トリプタン不応性やCGRP製剤抵抗性の頭痛患者様でも、その他非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs:Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs）と比較して鎮痛効果が得られる傾向があります。

レイボー ®（ラスミジタン）の
詳しい説明はこちら

【2024年5月追記】

片頭痛の予防治療

片頭痛は月2回以上発作がある場合は、予防治療をお勧めします。
予防治療により発作の頻度、発作の際の痛みの強さを改善する事ができます。
当院で主に用いる予防薬は下記になります。

●ミグシス（塩酸ロメリジン）

当院で片頭痛と診断した方のファーストチョイスとなるお薬です。Ca拮抗薬です。ミグシスを使用することで、発作回数や頭痛の程度の軽減、発作治療薬の減量、片頭痛による前駆症状の改善などの効果が期待できます。このお薬は脳の血管に選択的に作用する特徴があり、血圧低下等はほんとありません。血管の収縮と拡張の差を少なくして片頭痛発作を軽減します。血管の収縮、拡張を安定させて減らす事により頭痛が誘発される事を減らします。効果発現まで早い人でしたら1週間で効果を実感できます。通常は1カ月～3カ月程度で効果を見極めていきます。臨床では、効いている！！と言って頂ける方の割合は60％〜70％位の印象です。

●インデラル（β遮断薬：プロプラノロール）

元々このお薬も血圧降下、血管拡張作用のお薬です。これ以外の使用には、本態性振戦、血圧のお薬として使われます。このお薬も血管の、収縮拡張に作用し頭痛頻度を減らすとされております。妊娠中の片頭痛予防にも使います。
30 mg/日から開始し30～60mg/日の用量とする。

●デパケン（バルプロ酸）

元々、てんかんのお薬です。ミグシスが登場する以前より使われていました。眠気の副作用が強めですが、効果も期待できます。500mg～600mg/日の内服が勧められます。ミグシスで効果が今いちだった方にお勧めしています。

●トリプタノール（アミトリプチリン）

片頭痛をこじらせてしまった人に効果的なお薬です。元々は、抗うつ剤ですが少量投与により痛み止めに頼っている人に効果的です。（視調節障害、鼻閉、口渇、頻脈、便秘、排尿障害、緑内障には禁忌とされています）
使用量は低用量（10～20mg/日、就寝前）で使います。

近年は、ヒト化抗CGRPモノクローナル抗体の注射薬による予防治療も行われております。
エムガルティは、イーライリリー・アンド・カンパニーにより創製されたヒト化抗CGRPモノクローナル抗体で、新規作用機序をもつ片頭痛発作の発症を抑制する薬剤として開発されました。
カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）は片頭痛発作時に上昇することが知られており、本剤はCGRPに選択的な結合親和性を有し、その活性を阻害することで、片頭痛発作の発症を抑制することが期待されます。副作用も、内服の予防薬に比べ非常に少ない為、内服で効果が得られなかった、内服での副作用が出る方には積極的にお勧めしています。

その他類似薬で、アジョビ、アイモビーグといったものが発売されています。

なお妊娠中の方は使用できるお薬が限られています。基本的は妊娠とともに、片頭痛は軽減し、発作頻度も減ります。妊婦で不安がある方はお気軽にご相談ください。

CGRP受容体関連抗体製剤について

当院開院時は、まだまだ世間でもあまり認知されていない治療薬でしたが、現在は以前に比べてやや認知度も上がってきた治療薬になります。

原則副作用がほとんどなく、海外での頭痛ガイドラインでは片頭痛治療の第一選択として早期に使われるべきとの見解もある非常に有効かつ、安全性の高い治療薬となっております。

当院でのCGRPの受容体作動薬の導入実績

2024年10月時点ではCGRP製剤全体で約400～500名近い注射製剤の患者様が通院中です。

内服加療の片頭痛患者様では700～800名の患者様が通院中です。昨年までは、東京頭痛クリニック、品川ストリングスクリニック等と並び全国2位の実績となりました。
CGRP製剤、エムガルティに関しましては今年度の2024年は、導入使用実績は全国1位の症例数を誇っています。
アジョビ、アイモビーグに関しても富永病院、富永クリニックに次ぐ関西2位の使用導入実績を誇っております。
古巣である富永病院副院長・現日本頭痛学会代表理事の竹島多賀夫先生、脳神経内科副部長菊井祥二先生、頭痛センター副センター長團野大介先生、名だたる先生方に御指導、サポート頂けた事によりこのうような実績を作ることができました。この場をお借りして御礼申し上げます。

現在の所、95％以上の方に効果を実感して満足して頂いております。臨床試験ですと、効果が無い方が10％～20％報告されておりますので、当院では、適切なCGRPの適応が出来ているのではと考えております。また、現在当院では、治療実績等も認められゲパント製剤（経口CGRP製剤）の小児の治験も積極的に行っております。

2024年10月　院長　山田大

エムガルティにて睡眠の質も改善　快眠にも効果的
睡眠の質、片頭痛の結果、および多次元患者報告アウトカム指標に対するガルカネズマブの有効性

Effectiveness of galcanezumab on sleep quality, migraine outcome, and multidimensional patient-reported outcome measures: a real-world experience in Turkish patients with episodic and chronic migraine
Front. Neurol. 15:1411238.doi: 10.3389/fneur.2024.1411238

はじめに

このリアルワールド研究は、発作性片頭痛（EM）および慢性片頭痛（CM）の患者における睡眠の質、片頭痛の結果、および多次元患者報告アウトカム指標（PROM）に対するガルカネズマブの影響を調査することを目的としました。

方法

反復性片頭痛（n=24）または慢性片頭痛（n=30）の患者54名が 3か月間のガルカネズマブ注射を受け、ピッツバーグ睡眠品質指数（PSQI）を使用して測定された睡眠の質、および月間頭痛日数（MHD）、月間片頭痛日数（MMD）、頭痛の重症度などの片頭痛アウトカムについて評価されました。片頭痛障害評価スケール（MIDAS）、頭痛影響テスト-6（HIT-6）、SF-36健康関連の生活の質（HRQoL）、ベック不安評価尺度（BAI）、ベックうつ病評価尺度（BDI）などの患者報告アウトカム指標（PROM）も評価に含められました。

結果

睡眠の質が悪い患者（PSQI合計スコア5以上）の割合は、ベースラインでは72.7％でしたが、1ヶ月目と2ヶ月目にはそれぞれ57.5％と56.2％に減少しました。

ガルカネズマブ注射の3ヶ月目までに、研究対象集団全体（p=0.016）の睡眠障害領域と、ベースラインで不安レベルが低い（p=0.016）およびうつ病が全くない/最小限（p=0.035）の患者のサブグループで、有意な改善が見られました。

ベースラインで睡眠障害があった患者は、3ヶ月目までに合計PSQIスコア（p=0.027）と主観的睡眠の質（p=0.034）および日中の機能障害（p=0.013）領域で顕著な改善を示しました。

1、2、3か月目では、MHD（p<0.001）、MMD（p<0.001）、HIT-6スコア（それぞれ p<0.001）、BAIスコア（それぞれ p<0.001）、BDIスコア（p範囲0.048～<0.001）、HRQoLスコア（p範囲0.012～<0.001）に有意な改善が認められました。

結論

ガルカネズマブは、睡眠の質を改善する上で顕著な利点を示し、また、睡眠パラメータに対する併存疾患ベースおよび領域固有の効果も示しました。

これには、ベースラインでうつ病や不安のない患者の睡眠障害領域、およびベースラインで睡眠障害のある患者の PSQI 合計スコア、主観的睡眠の質、および日中の機能障害が含まれます。この治療は、片頭痛の結果およびさまざまな PROM の急速な改善も促進します。

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院長山田による要約：FRIEND STUDY

この論文は片頭痛患者54名にガルカネズマブ（エムガルティ）投与を3か月間行い、頭痛日数、片頭痛日数、頭痛の重症度を評価し、さらに片頭痛に付随する症状の訴えの改善をみています。

結果として、頭痛・片頭痛日数の減少だけでなく、生活の支障、健康関連の生活の質、睡眠の質の改善を確認できました。
特に睡眠の質の改善は私も時々患者さんから教えて頂くことがあります。

この治療薬の投与により直接睡眠の質を改善したとは考えにくいですが、片頭痛の改善、生活の質の改善、精神的な安定などが関連して、睡眠の質が上がることは十分に考えられます。それがこの治療の価値になります。

片頭痛と睡眠の悪化はお互いにリスクになる問題です。
片頭痛があり、睡眠でも悩んでいる人はこのままほっておいてはどんどん状況は悪くなって行くことも考えられます。頭痛という症状にのみついて考えるのではなく、体の不調全般が片頭痛や睡眠が関連している事を考えて今一度頭痛の治療を考えていただけると良いかと思います。

【2024年8月追記】

『エムガルティ・アジョビ・アイモビーグ』について動画でもご覧いただけます